俄罗斯研究人员发的这篇报道到底说了啥？网传消息到底是真是假？丁香园从以下几个角度，对这些问题进行解读。
有没有「18 种变异病毒」？
这条争议新闻源于 virological.org 在 1 月 4 日发出的一篇论文《新冠长期阳性的淋巴瘤患者体内出现 Y453F 和 Δ69-70HV 突变》（Emergence of Y453F and Δ69-70HV mutations in a lymphoma patient with long-term COVID-19），作者为莫斯科 Skolkovo 科学技术学院、 第一巴甫洛夫国立医科大学等单位的研究人员。
图源：virological.org患者 S，女，47 岁，患有非霍奇金弥漫大 B 细胞淋巴瘤 IV 期，于 2020 年 3 月 27 日入院化疗。4 月 5 日至 4 月 8 日，患者 S 接受了 R-ICE 方案（美罗华+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）化疗。
4 月 10 日至 4 月 16 日之间，患者 S 与患者 A 有密切接触，患者 A 后被检测出新冠病毒阳性并因新冠肺炎去世。4 月 30 日，患者 S 被检出新冠病毒阳性，并出现新冠症状。在之后四个多月的连续至少 17 次的核酸检测中，患者 S 都呈阳性，直到 9 月 12 日，检测结果才转为阴性。
研究人员对比了患者 S 首次核酸阳性与最后一次核酸阳性的采样结果，将测序结果置于 B.1.1 病毒系统树中，发现 S 患者体内的病毒产生了 18 种特异性突变，即宿主内变异（intra-host polymorphism）。
由此可见，患者 S 体内的病毒只是发生了 18 处宿主内突变（The lineage of patient S carries the remaining 18 genetic changes.），而不是像媒体编译的消息那样，出现了 18 种变异病毒。虽然核糖核苷酸替换或缺失了几处，新冠病毒还是新冠病毒。
图源：virological.org突变是如何产生的？
从 4 月 10 日至 8 月 20 日的 132 天里，患者 S 体内的新冠病毒出现了 18 个突变位点，相当于 1.67E-3 突变/核苷酸/年的速度，显著高于新冠病毒的平均演化速度。
这是淋巴瘤患者免疫功能受损的结果。研究人员统计了各突变位点的突变类型，非同义和同义替换数量的估计比率为 0.99，高于 B.1.1 所有外部谱系的平均值（平均值=0.57，中位数=0.55），尽管差异并不显著（p=0.1）。
研究者认为，这是因为患者免疫功能下降、对病毒产生了宽松的选择约束（relaxed selective constraint ）和/或正选择（positive selection）的结果。
值得注意的一点是，患者 S 体内的病毒同时产生了「Δ69-70HV」和「Y453F」两种突变（ΔF 组合）。这一突变组合原本是在水貂身上的特异突变，后来回传给人类。但患者 S 并没有水貂的接触史，因此研究人员认为这两个突变是在她体内独立产生的。
除了 ΔF 组合外，患者 S 还获得了另外两个突变，一个是 S：Δ141-144，之前已在另一名免疫功能低下的患者中出现；另一个是 ORF8 的翻译的早期终止。
ORF8 27 号位密码子的无义突变是突变株 B.1.1.7 的谱系定义突变之一，也被认为是在慢性感染的个体身上产生的。由于 ORF8 被认为可以抑制免疫反应，因此在免疫功能低下的患者中，对 ORF8 缺失病毒的选择可能会放宽。
图源：virological.org如何理解 18 种突变的意义？
尽管研究结果并不像网传的那样夸张，病毒的变异还是增加了疫情的不确定性。
ΔF 组合使病毒感染性增强并可能逃避部分中和抗体的识别，这意味着疫苗的有效性可能将会受到挑战。幸运的是目前的变异还没影响到已经研发使用的疫苗有效性。
Y453F 突变会影响病毒的受体结合域（RBD），增加与 hACE2 的结合，并可使病毒从部分单克隆抗体和多克隆血清中出现一定程度的免疫逃逸。
以再生元的抗体为例，Y453F 突变导致在单克隆抗体 REGN10933 中出现 57% 的逃逸，但仍能够被抗体鸡尾酒 REGN10933+REGN10987 有效识别并中和。
实际上，对于免疫缺陷患者的慢性感染已有很多案例被报道（Choi B., et al. NEJM；Avanzato VA., et al. Cell 等），本例相比于之前的案例并没有特殊性。
虽然目前仍无证据表明这些突变可以增加病毒的毒性，但它们可能带来的病毒感染力和免疫逃逸增加仍值得我们警惕。
这些在免疫功能低下的患者身上出现的变异体随时可能会扩散到普通人群中，从而影响病毒的传播速度和药物的治疗效果。这就意味着在疫情依然肆虐的今天，对免疫缺陷新冠肺炎患者的基因组研究和流行病学调查应当更受关注、更加深入。（审核：gyouza、PDs. ）
致谢：本文经 中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 、重庆市南岸区疾病预防控制中心主管医师 朱玲 专业审核
【注】
中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 审核意见：
实际上，在新冠疫情早期就有很多关于免疫缺陷患者的新冠慢性感染以及长时间脱落的案例被报道[2-3]，后来也有越来越多的证据表明新冠病毒在宿主内发生了适应性演化，这种适应性演化来源于慢性感染、免疫缺陷以及治疗过程中的选择压力，可以看到在整个感染过程中优势毒株不断更替，这些也都符合此前的认知。
包括此前 NEJM 上的案例[2]，也演化出了 E484K 等逃逸能力较强的突变，并且在长达 143 天的样本中也能分离出感染性病毒，这也暗示长期核酸检测为阳性的患者不一定是因为体内残存的病毒 RNA，也有可能确实携带感染性病毒。
免疫缺陷患者也是重症新冠肺炎的风险因素之一[4]，包括 HIV 感染者、接受器官移植的患者、接受造血干细胞移植的患者以及接受化疗的患者等等，这些人群发生呼吸道疾病并发症的风险较高，在流感病毒感染中也已被证实[5]；在 2009 年的大流行期间，也观察到了化疗中的癌症患者和接受器官移植的患者，H1N1 脱落时间延长，在 MERS-CoV 感染中也有报道过淋巴瘤患者的慢性感染案例[6-7]。
本案例为压力选择的突变位点提供一定的指示作用，同时也提示我们，免疫缺陷的患者应格外注意保护自己，否则一但被感染将会雪上加霜，更加折腾受罪。
重庆市南岸区疾病预防控制中心主管医师 朱玲 审核意见：
「俄罗斯一女子体内发现 18 种变异新冠病毒」其实就是媒体编译的错误，将原文中的「新冠病毒基因组测出了 18 个突变」误译为「体内发现了 18 种变异新冠病毒」，突变是 RNA 病毒进化的基础，也就是说新冠病毒还是新冠病毒，并不是新的病毒，更不会是 18 种不同的病毒。
题图来源：图虫创意