2023年诺贝尔生理学奖颁给了mRNA新冠疫苗的两位关键科学家：Katalin Karikó与Drew Weissman。2021年mRNA疫苗或新冠疫苗获奖的呼声就很高，当时可以说是意外落选。
由于之前意外落选，以及疫情几年来mRNA疫苗、mRNA技术受到的广泛关注，这次诺奖结果一出，大量分析评论迅速出现。不过从2021到2023，我们对mRNA技术、新冠疫苗都有了更深入的了解，mRNA修饰技术获得诺奖这事儿有很多值得细品的地方。
一、生理学奖而非化学奖
Katalin Karikó与Drew Weissman获奖的原因，诺奖官方表述是：“for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19”，发现使有效的mRNA新冠疫苗研发成为可能的碱基修饰技术。
mRNA碱基修饰技术可以算作生物化学，就此而言，划归到化学奖也契合。不过诺奖把mRNA技术这两年异军突起的关键：新冠，摆到了舞台中央。强调了两位科学家发现的碱基修饰技术使得在人类近年来最严重的公卫危机中，能以史无前例的速度迅速研发出有效的疫苗。
这就让生理学医学奖变得更恰当，也更“接地气”一些。毕竟mRNA技术目前为止最大的贡献就是新冠疫苗，而mRNA疫苗能在那么多种新冠疫苗中脱颖而出的两大关键因素：最早上市且有效性好，也确实离不开碱基修饰技术。
颁奖给mRNA碱基修饰，明确说明它在新冠疫情中的作用，逻辑清晰。也免除了给个化学奖，大家满脑子想着新冠的尴尬。毕竟有过多年化学奖以生物化学的名头给生物领域，再给到和医学密切相关的mRNA疫苗，估计传统化学家们都得极度无语。
二、限定mRNA，不扩展到其他新冠疫苗
碱基修饰技术对新冠mRNA疫苗至关重要，可新冠mRNA疫苗不是唯一的新冠疫苗。在疫情里我们也看到其他技术平台的疫苗以非常快的速度开发出来，有如腺病毒疫苗、灭活疫苗也曾广泛使用，对防疫起到的作用同样不可忽视。
mRNA疫苗获诺奖呼声极高的2021年，也有不小的声音认为除了Katalin Karikó与Drew Weissman，当时使用最多的牛津大学-阿斯利康腺病毒疫苗的研发人员也该获得认可。
在这方面我们或许还真该庆幸诺奖委员会多等的这两年。2021年诺奖宣布时所有新冠疫苗上市都不到一年，流行的还是德尔塔病毒株。两个mRNA新冠疫苗是当时有效性最高，可使用多集中在少数发达国家。而德尔塔出世后，就算是临床试验里有效性高达95%的mRNA疫苗也暴露出有效性下滑极快的弱点。
在当时疫情走势不明朗的情景下，虽说可以以mRNA疫苗开发最快、有效性最高为由来发奖，但终究有“最后没之前想的优势大”或者“最后对防疫贡献也不怎么大”的风险。
2023年，新冠不再构成大流行的威胁，我们也能更全面分析mRNA疫苗的优点。
其一，mRNA疫苗开发确实快，而且这种快是有用的快。很多人说到mRNA疫苗开发快，会说下次有新病毒出现，大有用武之地。实际上都不用下一个新病毒，就是一个新病毒株也能让mRNA疫苗的灵活便捷大展身手。像新冠进入奥密克戎时期后，病毒株演替非常快，mRNA疫苗的灵活性让更新疫苗更容易。
其二，mRNA疫苗有效性属于所有疫苗平台里非常出色的。即使后来使用高效佐剂的重组蛋白疫苗也有不错的有效性，也只是与mRNA疫苗持平，突显mRNA疫苗有效性是真的好。而疫苗有效性下降这一问题上，别的新冠疫苗同样存在，mRNA疫苗的防重症有效维持得还更好一些。
其三，mRNA疫苗安全性也非常出色。除了极罕见的心肌炎，没有大的安全问题。而且后来上市的Novavax也被指出可能存在同样的心肌炎问题，意味着mRNA技术本身都可能与此无关。几轮新冠增强针下来又证明反复接种mRNA疫苗，或是在其他疫苗基础上再接种mRNA疫苗，均没问题。这意味着mRNA疫苗是可以长久、多次使用的平台。
经过两年的积累，我们更清楚地看到了新冠mRNA疫苗卓越的地方，将诺奖颁给mRNA新冠疫苗相关的技术，与其他新冠疫苗做区分，理由更充足。
三、高效新冠疫苗多个要素仅选其一
诺奖给mRNA碱基修饰，明确提到了是因为这让高效的mRNA新冠疫苗成为可能，不过让高效新冠mRNA成为可能的因素并非只有碱基修饰一项。连诺奖的完整新闻稿里都提到了其他要素：递送mRNA的纳米脂质颗粒、针对新冠刺突蛋白的抗原结构优化。前者的突破来自加拿大研究人员，后者则是美国NIH科学家多年努力的结果。
如果说纳米脂质递送技术更偏工程，抗原结构优化的工作极为基础科学，而且在新冠疫情中起的作用也非常大。这方面新冠疫苗实际借鉴了RSV疫苗研发时的思路，让刺突蛋白这样的膜融合蛋白更为稳定，作为抗原能刺激出更强的免疫反应。
欧美上市的新冠疫苗里，两个mRNA疫苗、Novavax重组蛋白疫苗以及强生腺病毒疫苗均采用了抗原结构优化。参考两个mRNA疫苗和Novavax疫苗三期临床试验极为相似的有效性，甚至可以说高效新冠疫苗的关键应该是抗原设计，而非mRNA。
不过无论是mRNA技术还是抗原设计，既有在新冠里未必绝不可少的证据，又有远超新冠的应用前景。mRNA我们说了，重组蛋白疫苗一样有非常高效的新冠产品。而抗原设计方面，牛津大学-阿斯利康疫苗没有用NIH的结构优化专利，虽不如mRNA疫苗高效，但也不错。而强生腺病毒疫苗使用了结构优化，有效性没比牛津大学-阿斯利康好。
这些都可以说是证明两项技术细究起来在新冠疫苗方面不算绝对的必须。不过经过碱基修饰的mRNA载体极高的表达效率，抗原结构优化后更好的免疫反应，又让二者都成了高效新冠mRNA疫苗这一极具突破性意义的成就里关键的贡献者。
二者的前景也不局限于新冠，mRNA技术自不必说，未来新型传染病出现肯定会有涉猎，其他疾病，从癌症疫苗到别的药物递送过去几年也被广泛介绍。抗原结构优化如果在新冠疫苗里不算绝对必须，在RSV里可是必须，今后其他疫苗研发里也有望起重要作用。
从两项技术（脂质体也类似）各自广泛未必重合的应用前景看，绑在一起发奖反倒不合适。未来抗原结构优化是否有希望拿奖不好说，可能取决于到底能凭它突破多少无法研发疫苗的病原体。该技术最初是从HIV疫苗研究里演变出来的，不过HIV疫苗至今仍在探索阶段，倒是RSV成了该技术的最大突破（没有抗原结构优化的RSV疫苗直接因为类似ADE的反应失败了，这和新冠还不一样）。但除了RSV呢？它能解决最初想解决的HIV吗，至少起到一定作用？就诺奖而言，这些可能会需要考虑。
从新冠来看，诺奖单独给mRNA技术确实更为合理，如前文提到的，mRNA疫苗解决的问题是提供了高效、快速、灵活的疫苗平台。这对防范突发新型病毒的意义巨大。可以这样理解：碱基修饰让mRNA疫苗平台成了人类应对突发传染病前所未有的一把快刀，而新冠疫情证明了这把刀好用。
对应人们普遍认为的诺贝尔科学奖标准：意义重大的科学问题，明确的验证（不能光有理论要有实证），Katalin Karikó与Drew Weissman凭碱基修饰拿奖可以说是完全契合。
四、微妙的时间点
诺奖没有在呼声极高的2021年颁给mRNA，多等的这两年不仅让我们有机会更全面地分析mRNA疫苗的作用，也碰巧让mRNA技术在一个很微妙的时间点拿奖。
一个有意思的地方是Karikó离开了BioNTech。Karikó的经历这几天网上铺天盖地的报道，像2013年Karikó离开宾夕法尼亚大学的事儿最近很多文章都介绍了。不过这些两年前攒下的诺奖宣发文章大都忘了更新：2022年9月，Karikó离开BioNTech，不再担任SVP（高级副总裁），只保留顾问身份，原因是希望把更多精力集中在研究上。这无形中帮诺奖维系了和正统学术圈的紧密联系。
大家经常纠结诺奖获得者里女性很少。其实比起别的，诺奖真正难的是给产业界发奖。2021年年底那会BioNTech市值大概600多亿美元，发奖给这么个大公司的高级副总裁，比起发奖给没博士学位的女性（历史上不止一位），估计能让诺奖委员会多纠结一百倍。现在好办了，不光Karikó离开了BioNTech，后者的市值也回落到300亿以下。
玩笑归玩笑，如今确实是mRNA技术比较微妙的时间点。BioNTech和Moderna两家公司不仅是市值大幅下降，更关键的是它们都处在转型期。随着大流行结束，新冠疫苗转入商业市场不再有各国政府的“统购统销”，营收大幅下滑。两家mRNA先驱公司都面临以后干啥的问题。
BioNTech和Moderna都不是以传染病疫苗为核心建立的企业。Moderna在2019年（新冠出现前）提出转型关注传染病还被投资人质疑是吹牛吹不下去了。Moderna高层曾宣称自己最糟的结果是只做出了个疫苗公司，可按现在的情况看，两家最确定的只是可以成为传染病疫苗公司，别的都难说。
用mRNA来做传统药物递送方面甚至出现了小退潮。2018年《自然医学》一篇报道里Karikó说自己13年离开宾大一个原因是看到阿斯利康和Moderna合作开发基于mRNA的VEGF递送，用于治疗心血管疾病，意识到留在宾大不可能将自己的技术用于实践。Karikó对留在宾大的判断无疑正确。不过当年给她巨大刺激的VEGF mRNA项目去年被阿斯利康退回，今年Moderna也正式放弃了该项目，同时被取消的还有和阿斯利康合作的癌症领域IL-12递送项目。
其实这方面的退潮在mRNA因新冠如日中天时就出现了。默沙东2016年和Moderna建立广泛合作，疫情期间却大幅改动，如今除了一个肿瘤疫苗基本啥也不剩。
现在mRNA技术除传染病疫苗外，最现实的应用场景似乎只剩下肿瘤疫苗。这也成了BioNTech和Moderna的关键方向（Moderna和默沙东剩下的一个肿瘤疫苗合作，对双方都变得至关重要）。但有趣的是对于肿瘤疫苗，可能不做碱基修饰可以有更强的免疫反应，效果会更好。在诺奖的完整科学背景介绍里也提到了碱基修饰是否必要的问题，包括多个肿瘤疫苗选择不做修饰。
如果未来的mRNA技术仍局限在传染病疫苗，或者肿瘤疫苗成功了却不需要碱基修饰，那么是否意味着诺奖给错了呢？
不见得！
就算仅限于传染病疫苗，mRNA技术的贡献已经是历史级别。确实疫情最艰难的时刻很多国家是靠腺病毒疫苗、灭活疫苗度过，但mRNA疫苗以最快的速度完成研发、展现出极高的有效性时，无疑是给全人类带来了曙光。而之后mRNA疫苗的使用比例越来越高，在全球防疫中的作用也越来越大。特别是变异株不断更替时，mRNA疫苗更替抗原的便利也是很多国家安心开放的信心基础之一。
如果说碱基修饰在肿瘤疫苗里是否必要还未可知，可过去两年基本确定在传染病疫苗里碱基修饰确实是关键。Curevac等未作碱基修饰的新冠疫苗均以失败告终，虽说有遇到新变异株、不同疫苗剂量不同等因素很难直接比较，可连Curevac等也都在传染病方面转投碱基修饰，足以说明问题。
至于mRNA技术的其他应用是否需要碱基修饰，如果没有剪辑修饰促成的传染病疫苗成功，mRNA技术的其他应用不仅不会如现在这样快速发展，可能早就被抛弃了也未可知——2019年新冠暴发前，Moderna早就没了18年史上最大生物技术公司IPO的锐气，而是成了投资人眼里的吹牛骗子。
2023年给mRNA疫苗颁奖，肯定不如2021年那般全球瞩目，不过在这个微妙的时刻，我们反倒对mRNA技术有更多理性认识，对于诺贝尔科学奖而言，再合适不过。
五、科学奖够格
如前文提到的，mRNA疫苗在疫情初期集中于少数发达国家，甚至到全球大流行结束，很多国家的人在完全没有mRNA疫苗的情况下度过疫情。后来我们也发现mRNA疫苗也无法完全阻断新冠传播，防轻症有效性会迅速降低，这些都使很多人会产生mRNA也不过如此的感觉，甚至有人开玩笑说可能给和平奖更合适。
mRNA疫苗以及mRNA技术当然不完美，也不可能解决所有问题。可是这不代表它没有资格获得科学奖。如果以完美为标准，很多科学奖都可以划归为不合格。例如2018年获得诺贝尔生理学奖的癌症免疫检查位点PD-1和CTLA-4，实际PD-1或CTLA-4类药物治疗有效的患者在所有癌症患者里也只是一小部分。很多一开始有效的患者也会发生耐药——你甚至可以把这想象为突破性感染。
难道癌症免疫治疗的诺奖也发错了？
当然不是！我们从来不指望一个科学突破解决全世界的所有问题。mRNA修饰技术和肿瘤免疫检查位点的研究都让一种全新的治疗方案成为现实，也深刻改变了相关疾病的药物研发、使用。你能想象现在有一种癌症的研究人员不想着能不能让免疫治疗成为治疗选项吗？你能想象未来开发疫苗，mRNA不是备选方案之一吗？
有这样的突破，从科学角度看，mRNA新冠疫苗的基础，碱基修饰技术，显然符合诺贝尔科学奖的标准。而且我们也别忘了设立诺贝尔奖的诺贝尔遗嘱：奖项是给对人类做出最大贡献的人。
我们是可以说mRNA新冠疫苗没有为每一个人带来直接帮助——全世界一针mRNA疫苗都没接种过的至少有十几亿甚至几十亿人。但过去这几年里，mRNA疫苗在医学领域里对全球的贡献如果排在第二，谁好意思排在第一？
杰出的科学研究对人类的帮助有多种层面，可以是直接的救死扶伤、提高生活质量，也可以是间接一些，比如扩展属于全人类的知识、认知。
对于mRNA疫苗来说，作为全世界使用最多的新冠疫苗，直接层面上，它挽救了很多人的生命；间接层面上，当2020年全球深陷疫情高峰时，两个mRNA疫苗展现的高效是给全世界的曙光。就像阿姆斯特朗登月时所说的，他个人的一小步，对人类来说是一大步。我们当然可以说他是美国人，背景是冷战时期的美苏争霸。可这不影响登月成功是值得全世界骄傲、庆祝的科技飞跃。如果我们展望未来，mRNA技术今后应该是可以为全球应对各种传染病所用，这更是扩展了属于全人类的知识、认知无疑。
当然，很多发展中国家很晚才有机会拿到mRNA疫苗，甚至有地方至今都没有这些有效性安全性验证最充分的疫苗。但我们都知道这些不是碱基修饰技术或mRNA疫苗的问题，也不是任何诺贝尔科学奖能解决的。反倒是这些可及性问题，或许是未来的诺贝尔和平奖需要解决的。
本文来自微信公众号：一个生物狗的科普小园（ID：Story-about-Science），作者：Y博的科普园