过去几年，一系列研究发现，肿瘤内含极其丰富的细菌、真菌和病毒。这些令人惊讶的发现促使许多科学家重新思考癌症本质，也带来了令人兴奋的想象空间。（详见《肿瘤内居然也充满了细菌、真菌……》）


如果肿瘤能将其独特的微生物释放至血液，它们是不是能作为疾病的早期标志？而针对微生物的抗生素，有可能缩小肿瘤吗？


2019年，一家初创公司深入研究肿瘤内的微生物，开发了基于微生物的癌症测试。今年，监管机构同意优先考虑这家公司即将开展的测试试验。


不过现阶段，也有很多专家对该领域的三项最著名的研究（在2019~2020年间先后刊载于《自然》和《科学》两大顶刊）提出了质疑，称他们无法重现结果。批评者称，所谓的肿瘤微生物很可能是污染的结果，是错误的希望。


胰腺癌细胞的扫描电子显微照片


约翰霍普金斯大学的DNA序列分析专家史蒂文·萨尔茨伯格（Steven Salzberg）最近发表批评文章称：“那些人只是发现了本就不存在的东西。”


当然，揭示肿瘤微生物存在的科学家们奋力为自己数据辩护，并指出最近的研究又得到了类似结论。有独立学者表示，这个领域年轻、有前景，当前持续不断的争议是它成长的烦恼。


过去几十年间，生物学家逐渐意识到，某些微生物与癌症存在显著关联，发挥着不可忽视的作用。最经典案例之一来自HPV病毒，它通过感染细胞导致宫颈癌。此外，某些细菌菌株会导致胃肠道等器官中的其他癌症。


之所以这些关联是在几十年探索中慢慢浮现的，原因在于过去科学家缺少如今可用的大部分技术。而当研究人员掌握了如何从肿瘤处提取DNA片段，搜索肿瘤微生物的速度就非常快了。他们使用计算机确定DNA片段来自人类细胞还是其他物种。


反转和辩论


2019年，纽约大学医学院的科学家于《自然》杂志上发表一项胰腺癌研究。该工作就使用了上述技术。他们在许多肿瘤中发现了来自几种不同真菌种类的DNA片段；进一步分析后，他们得出结论：真菌推动着肿瘤生长。


惊人结果引起杜克大学医学院外科医生彼得·艾伦（Peter Allen）的关注。他开始在自己患者身上寻找胰腺肿瘤中的微生物。


但在搜索了140个肿瘤后，艾伦和同事们未能找到足够水平的、来自任何微生物（包括真菌）的DNA。


于是，艾伦等人又再仔细审查纽约大学团队的论文数据，却也找不到“存在显著水平真菌DNA”的证据。今年8月，他们发表了反对2019年论文的结果——刊载其文章的期刊同样是《自然》。


纽约大学团队当然要捍卫自己的立场。作者之一迪帕克·萨克塞纳（Deepak Saxena）列举了与自己团队结果相符的其他数据。


例如，今年8月，东京医科齿科大学的科学家报告称，他们在180名胰腺癌患者中发现了78人肿瘤中的真菌；这些含真菌肿瘤患者在手术后三年内死亡的风险更大。


2020年，以色列魏茨曼科学研究所的团队于《科学》杂志发文称，他们检查了7种癌症的1500个肿瘤，发现每种类型肿瘤都含一组独特细菌，其中乳腺癌的细菌种类尤其丰富。不过此项成果受到了质疑。


莱顿大学微生物学家雅克·尼耶斯（Jacques Neefjes）表示，他和同事无法依照魏茨曼团队的方法，在自己收集的129个乳腺癌样本中检测出癌细胞内的细菌。


今年1月，尼耶斯等人发表了一份研究成果概述，而《科学》杂志则将其附于魏茨曼团队的论文中。他们认为：魏茨曼团队发现的细菌只是感染副产品，并非乳腺癌肿瘤的正常部分。


对此，魏茨曼研究所方面据理力争。首席研究员拉维德·施特劳斯曼（Ravid Straussman）表示，团队已经做进一步研究，并“清楚证实了癌细胞内存在细菌”；另外，他们也无法评估尼耶斯团队的说法，因为这些反对者所提供的实验细节很少。


开创性还是离大谱？


加州大学圣地亚哥分校的科学家曾分析肿瘤DNA数据库（数据库名为癌症基因组图谱），并训练计算机识别18000个肿瘤的微生物DNA序列——最终机器学会了根据微生物独特组合来识别33种不同类型癌症！这项突破性成果于2020年发表在《自然》杂志。


英国东英吉利大学博士后研究员亚伯拉罕·吉哈维（Abraham Gihawi）一度惊呼：“这似乎是个令人难以置信的概念证明。”


然而，当吉哈维与同事深入分析那些被机器认为推动癌症发展的微生物时，他们改变了主意。因为配对关系很离谱——肾上腺肿瘤里似乎含有一种过去被认为只感染墨西哥湾虾的病毒；已知仅在海藻上生长的细菌似乎偏好膀胱癌。


吉哈维博士和同事后来撰文指出了问题所在。萨尔茨伯格等人也通过论文表达了反对意见，称“已经证明加州大学圣地亚哥分校团队的文章是错误的”。


萨尔茨伯格指出了造成离谱结果的几个可能原因。


例如，为识别肿瘤中的微生物DNA，研究者首先要删除尽可能多的人类序列。


又例如，当科学家将肿瘤序列与微生物DNA进行比较以寻找匹配时，可能出现错误，因为其中一些数据受到人类DNA污染，导致人类癌细胞DNA与海藻微生物DNA看起来相似。


另一方面，饱受批评的加州团队做出了详细回应。团队负责人罗布·奈特（Rob Knight）表示，他和同事在2020年论文中使用了最好的资源，并改进研究方法。


2022年，奈特团队与施特劳斯曼团队共同于《细胞》杂志发布成果。在这项新研究中，他们使用新技术从分析目标中去除了更多人类DNA。为预测不同癌症类型，他们只考虑带有经过非常严格检查的细菌DNA。


“太早专注于应用而非理解”


2019年，奈特与人共同创立了一家名为Micronoma 的公司，基于他的微生物发现研发癌症测试工具。（施特劳斯曼是其科学顾问委员会成员。）到目前为止，该公司已从私人投资者那里筹集了1750万美元。


今年1月，Micronoma获得了美国FDA授予的肺癌测试“突破性设备”称号，这将加快其临床试验的开发。Micronoma首席执行官桑德琳·米勒-蒙哥马利（Sandrine Miller-Montgomery）表示，试验将于2024年开始。


德国科隆大学学者斯文·博尔赫曼（Sven Borchmann）质疑加州团队似乎在过于急躁地将新发现转化为医学工具，而不是开展更多实验以深入挖掘现象背后的机制。“我认为他们太早地专注于应用而非理解。”


俄亥俄州立大学计算生物学家马琴（音译）也认为，肿瘤微生物工作的反对者无法改变厚重的科学事实。“现在多数人都认同，微生物存在于肿瘤中，而且扮演重要角色。”


当然马博士等人也承认，该领域仍在寻找一套可提供高度准确结果的标准工具——而当前的反转和辩论，正推动我们朝着这一目标迈进。


资料来源：Researchers Dispute High-Profile Discoveries of Cancer Microbes


本文来自微信公众号：世界科学 （ID：World-Science），编译：希区客