撰文 | 凌骏
如果不出意外，未来一两年内一批巨头跨国药企将在中国开展新一轮竞争，这些企业包括鼎鼎大名的辉瑞、诺华、礼来、梯瓦......赛道是偏头痛，一个在中国拥有1.3亿患者的市场。
2023年6月，梯瓦公司的偏头痛预防药——靶向CGRP抑制剂在粤港澳大湾区获批。自去年7月起，辉瑞、诺华、礼来、灵北的同类产品均在大湾区或海南博鳌乐城完成中国首例给药，其中一些已正式在国内申请上市受理。
中国是全球偏头痛患病人数最多的国家。每当疼痛剧烈发作，自行服用对乙酰氨基酚、布洛芬等止痛药是多数患者的救命稻草，但非特异性止痛药不仅可能有一些胃肠道副作用，长期使用也会耐药。原来一片止痛药10分钟后就神清气爽，再后来两片、三片，半个多小时后效果仍旧乏善可陈。
CGRP（降钙素基因相关肽）靶向药则是最新一代的偏头痛治疗/预防药物，全球首个产品于2018年上市。根据IQVIA Forecast Link 数据，2019年前全球偏头痛药年销售额仅为22亿美元，而随着CGRP类药物问世，预测2026年将达到132亿美元。
但相比新药可能带来的‘绝对疗效’提升，中华医学会疼痛学分会头面痛学组副组长，上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任医师李焰生对“医学界”表示，“过去我们在偏头痛领域的医疗服务供给是一个‘灾难’”，他更期待伴随市场扩充，医药临床和产业结合，能推动国内偏头痛诊治体系的建设。
革命性的“偏头痛药”
作为一种常见的神经系统疾病，全球大约有13亿偏头痛患者，根据2022版《中国偏头痛诊治指南》的描述，临床特征是反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性疼痛，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声。
我国18岁以上人群的年患病率约9.3%，女性患病率是男性的2-3倍。偏头痛并不是什么罕见的疑难杂症，甚至因“不致死”“痛就痛了”而长期不被社会重视，但若按“伤残损失健康生命年”计算，2019年《柳叶刀》的流调表明，偏头痛疾病负担在人类全部疾病中排名第二。
“假设你能活到正常寿命，但头痛发作起来，就和瘫痪一样什么事都做不了，一共累计损失了多久正常的人生，就是所谓的健康寿命损失年。”李焰生说，“一般从十几岁就开始，头痛可能反复发作到约六十岁，对女性来说，绝经期后偏头痛的发作频次才会逐渐减少。”
目前偏头痛的发病机制仍不明确，没有任何办法能根治，治疗主要集中在急性期止痛和预防发作。急性期止痛以布洛芬、对乙酰氨基酚等非特异性治疗，以及曲坦类等药物为主，“除了部分患者对止痛药不敏感、可能耐药，若头痛周期性频发，比如一周两次以上，反复用药还会导致‘药物过度使用性头痛(MOH)’，恶性循环。”李焰生说。
未被满足的医疗需求催生了巨大的市场，药企自然也不会错过这个机会，近年来，以CGRP为靶点的新一代偏头痛预防药在海外接连问世。作为一种由大脑三叉神经痛觉感受纤维末梢释放的蛋白质，CGRP参与了神经系统里疼痛传递的过程，目前被认为是治疗偏头痛的最佳靶点。
中国人民解放军总医院神经内科主任医师董钊告诉“医学界”，从机理发现、动物试验到进入人体，关于CGRP靶点的研发历经30余年，直到药物最终上市，“可以说是偏头痛领域的划时代产品。”
2018年5月，由安进和诺华共同开发的首个CGRP受体单抗Erenumab获美国FDA批准，临床数据显示，对平均每月偏头痛发作8.3次，且已接受过2-4种预防性药物均治疗失败的患者，用Erenumab进行预防性用药，相比安慰剂组头痛发作次数减少了3.2至3.7天。
蓝海就此正式打开，百亿美金的市场同时伴随着火药味。2018年至2022年间，全球共有8款相关药物上市，期间还引发了一系列跨国药企间的专利权诉讼纠纷。去年5月10日，辉瑞更是豪掷116亿美元，收购生物医药公司Biohaven，拿下药物Nurtec ODT，这是目前唯一能口服、同时用于急性期治疗和预防的CGRP偏头痛产品。
正面交锋也在开展，今年6月19日，礼来宣布旗下药物Emgality与辉瑞的Nurtec ODT头痛缓解情况相似，在主要临床终点上未能胜出。更早前，艾伯维的Ubrelvy则在头对头试验中败北Nurtec ODT。
李焰生指出，对于使用老一代预防药有效的患者，新药还能否带来更“巅峰性的疗效”需更多观察。“但除了补充治疗，它们最大的优势包括给药频率低，只需月度或季度，且安全性非常好。传统的偏头痛预防药物主要包括钙离子拮抗剂、抗癫痫药、抗抑郁药、β受体阻滞剂等，也有一定效果，但需每日服药，同时因耐受性差、禁忌症等始终难以大范围使用。”
相比老一代药物，临床试验显示，CGRP类药物轻度和暂时的不良事件主要包括注射部位皮疹、便秘、恶心等。长期随访中，CGRP 单抗也在心血管系统中显示出良好的安全性，同时不会影响肝功能。
“对于那些频繁吃止痛药，尝试‘老药’预防治疗也都失败的患者，后续再用CGRP类药物仍有明显疗效，这相当于给临床治疗增添了一张‘王牌’。”李焰生说。
一年药费5万以上，新药能在国内普及吗？
一位熟悉该领域的药企市场部人士对“医学界”透露，至少已有3家上述药企开始在中国招募CGRP项目的商业化团队。“如果不是有信心获批，药企一般不会过早搭建团队，两年内估计至少有两到三个药物会陆续上市。”
“但它们彼此间的疗效差异又能大到哪去呢？”该人士分析，虽然不同药物各有优缺，适应症也有微小差异，但总体处于“同一量级”。“谁能最早在国内获批，谁就具有先手优势，率先准入医院，开展患者教育等一系列活动，抢占市场。”
在全球市场上，2020年销售额最高的两款CGRP药分别来自诺华/安进和礼来，分别为5.42亿美元和3.63亿美元，均为2018年首批上市的产品。
而辉瑞的Nurtec ODT尽管2020年中旬才获批，但凭借可口服、同时兼顾急性期止痛和预防用药两大适应症实现弯道超车，在2022年第四季度销售额一举达到2.13亿美元，位居第一。“相比需要打针的单抗，可以口服且覆盖更广疾病谱的药一定会有更大的市场优势。”该人士说。
但这一切的前提，都是在不考虑价格的情况下。目前全球的8款相关药物包括4款注射型单抗，3款口服类药物和1款鼻喷雾剂。其中，八粒装的Nurtec ODT口服药海外市场价约为941美金，单粒服用，可用于急性期偏头痛的缓解，预防性治疗则需每隔一日服用一次；Emgality的发售价是单次注射627美金，和其他单抗类CGRP一样，用于预防性治疗，每月注射一针。
《中国偏头痛诊治指南》也指出，因CGRP或其受体的单克隆抗体价格昂贵，目前己上市的国家均对其临床应用设有严格的适应证。具体预防性治疗方案，应根据医生的临床判断和病人的个体需求制定。这些也是在我国上市后需要进一步讨论和规范的问题。
据董钊介绍，在已经上市的海外市场，CGRP类药物多作为偏头痛的二线治疗，适用于因副作用或禁忌症而无法使用经典药物、或已尝试所有可及药物，但仍效果不佳的患者。
与抗肿瘤等救命药不同，偏头痛患者对价格高度敏感。一盒24粒装的布洛芬售价不过30元人民币，仅仅为了更好地“止痛”，一年要花费超5万元人民币，这是大多数患者难以接受，或者说根本无法负担的。
“当越来越多同类产品获批，价格战必将打响。想要在这个领域长期发展，药企第一件要做的事就是冲医保，而一旦进入医保价格就基本不止腰斩，至少砍掉60%以上。”前述药企人士分析，中国庞大的偏头痛人群也给了药企充分“以量换价”的空间。
但不管是降价，还是后续进一步在临床上证明疗效优势、扩充适应症等，“没有诊断就没有处方”，CGRP类药物想要在中国复制海外市场的辉煌，还要唤起患者和医生对偏头痛诊治的重视。
根据《中国偏头痛诊治指南》的数据，中国偏头痛患者就诊率仅为52.9%，医生正确诊断率为13.8%，且普遍存在预防性治疗不足，过度使用镇痛药的情况。中山大学孙逸仙纪念医院神经内科主任医师刘中霖曾公开表示，门诊中有大量患者伴有过度使用止痛片，自行加大剂量。大量患者没有得到正规预防性治疗，导致很多急性患者慢性化。
“尤其是在三四线城市、县域，很多医院都没有专门诊治偏头痛的医生。”李焰生说，“要么直接开止痛药，要么痛就痛了，不用药过两天也会好。相比肿瘤、脑卒中等，大家都觉得偏头痛没那么重要，长期漏诊、误诊。”
虽然跨国药企在CGRP靶点上炒得火热，但扎堆在肿瘤、心血管等赛道的本土企业似乎并不看好“偏头痛预防”。新药开发成本高，在不成熟的市场中进行患者教育更是需要花费大量时间和经济成本，这块超100亿美元的市场蛋糕中鲜有国内参与者。
截至目前，本土企业仅有君实生物的JS010在今年3月18日宣布获批临床试验，用于成人偏头痛的预防性治疗。博安生物也曾有布局，旗下产品TS1903此前预计在2021年第二季度申报临床试验，但自2019年公司被绿叶制药收购至今，这一管线再无下文。
1.3亿偏头痛患者的契机
直到2010年，我国才有了第一个真正意义上的“偏头痛流行病学调查数据”。在一项与世界卫生组织合作的项目中，我国18至65岁原发性头痛发病率为23.8%，最常见的两种头痛是紧张性头痛（10.77%）和偏头痛（9.3%）。
很长一段时间里，偏头痛被当作一种症状，而非疾病进行诊治。“我们当时调查发现，80%以上的患者反馈曾被医生诊断为头痛。但肿瘤、高血压、感冒、疲劳或醉酒，各类原因都可能引发疼痛，光诊断头痛等于没诊断。”李焰生说。
“既然医生不重视，过去大量病人要么就熬着，要么依靠生活经验，有的说喝一杯咖啡、睡一觉，或者去户外转一圈能好一些，也有人不停换止痛药，造成药物滥用，各种疼痛管理手段乱七八糟。”李焰生说。
事实上，偏头痛的诊治并非难事，但要求医生要对疾病进行耐心的管理。在李焰生的神经内科门诊，患者会被要求写头痛日记，通过对疼痛发作规律、药物使用后的效果进行长期跟踪，以此找到诱因尽量去避免，或调整用药方案。
“绝大多数患者的问题在基层医疗系统就能解决。”李焰生称，在《中国偏头痛诊治指南》中，偏头痛的分类、鉴别诊断，治疗指征以及药物推荐都有明确标注，“但现在社区没能接起这块需求，患者一窝蜂来三甲医院。大医院的医生又看不上这个领域，比如神经内科，有专攻卒中的、肿瘤的……但鲜有医生重视偏头痛。”
要扭转局面，在李焰生看来，新药的陆续上市或是一个契机。
除了CGRP靶点，去年1月，全球首个5-HT1F受体激动剂拉米地坦也在中国获上市申请受理。与安慰剂相比，临床试验显示服药2个小时后患者头痛完全消失的比例显著提高，恶心、畏声畏光等症状也明显消失。
“包括中华中医药学会疼痛学分会，中国医师学会神经内科分会等学术机构中在内，大家在偏头痛领域已经呼吁了20多年，但始终进展缓慢。”李焰生认为，现在新药引发的关注、企业的介入相当于释放了“外部力量”，“依赖医药协作，无论是患者教育、学术推广，还是调动医生积极性、组建配套的诊治系统，都有助于推动偏头痛领域的发展。”
董钊同样表示，相比药物的迭代，建立患教组织等配套支持体系及平台，对我国偏头痛诊治的发展更为意义深远。
2022年，由中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会和中国医师协会神经内科医师分会主导开展的“中国头痛防控基地及体系建设” 正式启动，目前已初步在全国纳入92家医院，形成了以“头痛专家委员会-头痛中心-头痛门诊”为架构的三级头痛防控网络，并系列开展头痛医师培训项目。
“传统理念里疼痛似乎不是一件大事，甚至还会将‘耐痛’和‘意志力’挂钩。”董钊说，但正如在2001年世界卫生组织将疼痛列为第五大生命体征，“和治疗诸多严重的疾病一样，免除疼痛也是患者的基本权利，应该随着社会发展得到不断普及。”