出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 陈伊凡
头图 |电影《瘦身男女》剧照
减肥“神药”在铺满黄金的道路上大步前行，背后的阴影越拉越长。
6月26日，跨国药企礼来在美国糖尿病协会年会上公布了其在研GLP-1类减肥药的二期临床试验结果：该药使受试者在48周内平均减重58磅，约合53斤，相当于受试者体重的24%。
这进一步刷新了人们对药物减重效果的认知。这款药如果顺利上市，减肥会变得更加轻松，而对于这个赛道的玩家来说，竞争难度大大增加，回报也有望增加。
然而光环背后，阴影也在加重。也是在6月26日，辉瑞宣布停掉一款在研的减肥药——GLP-1受体激动剂lotiglipron，理由是该药在早期临床试验中出现了受试者转氨酶升高的安全性信号。
尽管辉瑞强调没有“报告肝脏相关症状或副作用，没有肝衰竭的证据，也没有人需治疗”，但是，市场信心还是受到冲击，该公司股价在当天不可遏制地下跌了近4%；礼来、诺和诺德股价也有1%以上的下滑。
更糟糕的是，就在辉瑞决定宣布之前，已经上市的GLP-1药物就被欧洲药监局标记了“甲状腺癌风险”，诺和诺德的司美格鲁肽（商品名：Ozempic、Wegovy），礼来的替尔泊肽（商品名：Mounjaro）都在关注范围内。欧洲药监部门已经对这些药加强了安全审查。
这类“神药”陷入了致癌疑云。
对此，诺和诺德向虎嗅强调，创新药的获批上市均建立在科学严谨的临床试验基础上。作为一个药物类别，GLP-1受体激动剂被用于治疗2型糖尿病已超过15年，被用于治疗肥胖症已超过8年，其中包括诺和诺德产品司美格鲁肽和上市已超过10年的利拉鲁肽。
也就是说，药品的安全性是经过时间考验的。
在此基础上，他们也在对正在进行的临床试验、真实世界应用以及其他与上述产品相关的数据进行持续监测，并在与相关监管机构进行密切合作，使处方医生与患者均获得充分信息，以确保患者安全。
而对于那些正对减肥药无比上头的淘金者来说，所有的质疑都是小插曲，是炎炎夏日里的毛毛雨，不过，在其背后，对安全性问题的担忧，已经像阴云一样悄悄笼罩上了减肥“神药”这个火热的赛道。
美国的安全用药和实践研究所（ISMP）专家Thomas Moore曾直言，担心整个GLP-1类药物的未来都有问题。
最近两年里，整个GLP-1类药物，不能说马上就要登顶药王，但也称得上是名利双收。
经马斯克等网红、名人疗效背书、公开“带货”，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（商品名：Wegovy）从糖尿病治疗领域一步横跨到减重赛道，掀起了减肥热潮，直接将这个品类的市场规模推向了200亿美元以上新高，仅在中国其市场规模的年增长幅度到132%！而且适应症也在快速扩展到非酒精肝、阿尔茨海默病等诸多领域。
客观地说，GLP-1类药物，特别是司美格鲁肽的火爆，让药品“正规军”杀入了原本混乱不堪的减肥市场，也让原本艰难的减肥过程变得更加简单了，甚至是“躺着就能减肥”。中国也有包括恒瑞医药、信立泰等在内的100多家企业布局了此类药物。
如今安全性的阴影在放大，减重人群和减肥药领域的掘金者，又面临着怎样的未来？
减肥“神药”陷入致癌风波
中国传说中有一种神兽叫“饕餮”，它贪吃、肚量大，几乎可以吃掉一切。现实中也有一个庞然大物有巨大的胃口，可以吃掉相当自身体重一半的食物，这种动物叫希拉毒蜥（Gila monster），它的毒液中提取的一种多肽，就是全球首款GLP-1激动剂艾塞那肽。
这类从毒液中诞生的“神药”，始终摆脱不了有毒的宿命吗？
GLP-1也就是“胰升糖素样肽1”，是食物刺激胃肠道产生的一种物质，可根据葡萄糖浓度高低，刺激胰腺细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素的分泌。这类药物最初用于2型糖尿病治疗。在治疗肥胖症时，可以通过对胰腺细胞、中枢神经元的作用，来减缓胃排空，降低食欲，进而达到减肥的作用。
但是自然状态下，这种物质很容易失去活性。制药界经过多年努力，持续开发才有了一系列GLP-1类药物。目前全球已有8款GLP-1类药物上市，其中包括前述提到的2005年获批的第一款GLP-1类药物艾塞那肽，也包括现在最火爆的减肥“神药”司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽等，还包括3款国产产品——贝那鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽和华东医药的利拉鲁肽。
中国GLP-1类药物竞争格局（根据2022年上半年PDB样销售额）
来自：中金公司
这些药物可以与人体细胞的特定蛋白质（GLP-1受体）结合，实现与GLP-1同等的作用。因此也被称为GLP-1受体激动剂（简称：“GLP-1 RA”）。
经过近20年的发展，现在GLP-1激动剂的稳定性越来越强、作用时间逐渐增长，用药也越来越方便了——从2分钟用药一次连续输注，到现在一周用药一次，而且可以口服了。
到2021年，诺和诺德的司美格鲁肽顶着“史上效果最好减肥药”的光环获批，凭借能打的临床试验数据和强大的营销攻势迅速出圈，一举将整个GLP-1类药物赛道推到了聚光灯下。
只是，随着减肥“神药”市场的扩大，此类药的副作用问题也越来越引起重视。
在欧洲药监局此次发布警示信息之前，欧美安全用药专家已经对GLP-1类药物的安全性问题进行了调查，并且提出了担忧。
比如：前述提到的ISMP 就曾对2011年7月1日到2012年6月30日间，向FDA报告的5款GLP-1类药物发生的共1723例严重不良反应事件进行分析，从中发现了831例胰腺炎、105例胰腺癌和32例甲状腺癌。数据经过校正后，研究者发现，相比“老药”二甲双胍等糖尿病药物，GLP-1类药物使用者出现胰腺炎的可能性高出了20倍以上，其中注射剂型比口服剂型更高。
根据广州市南方医科大学南方医院消化内科赖依虹等人的梳理，就GLP-1类药物容易致癌的风险，已经有很多研究者提出需要警惕或在使用中慎重考虑。涉及癌种除了甲状腺癌，还有胰腺癌、乳腺癌。
根据上述论文，利拉鲁肽可能促进三阴性乳腺癌的恶性进展；啮齿类动物中，大鼠的甲状腺髓样癌中，GLP-1受体密度显著增加，研究者认为，GLP-1类药物激活了甲状腺C细胞，进而导致GLP-1受体的一系列反应，与肿瘤的形成有关。
在中国使用GLP-1类药物治疗2型糖尿病的专家指南中，已在提示有甲状腺髓样癌病史或家族史患者、多发性内分泌腺瘤病患者禁用该药。此外，针对不良反应中，这份指南指出：出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的2型糖尿病患者使用此类药品。 另有医院专家建议抑郁症等患者也不要用。
美国FDA也建议有甲状腺癌家族史的患者不要服用此类药物。
GLP-1类药物真的会致癌吗？
来自学术期刊《现代消化及介入诊疗》
真的致癌吗？
是药三分毒，这也是药品即便获批上市也要持续研究的原因之一。致癌对于药物生命来说也是最致命的一击。而GLP-1激动剂之所以频繁被怀疑致癌，也是因为这类药物本身就游走在癌症等严重疾病的边缘。
从目前情况看，尽管有多个研究报告“重锤”GLP-1类药物，但是实际上，仍然有很多不严谨的地方。
前述广州市南方医科大学南方医院研究者就在文中指出了已有研究的局限性，比如：很多研究还是基于动物模型或肿瘤细胞系，能否代表人体仍然有待研究；另有一些研究是基于不良反应事件报告、临床研究数据库等进行的队列研究等，依据的报告、数据的准确性、真实性也有待考察。
国内的一份研究中也提到，2013年就有研究者对20例脑死亡的糖尿病患者胰腺进行分析，发现与使用其他降糖药的患者相比，使用GLP-1类药物的患者胰腺重量平均增加了40%，癌前病变发生频率也升高了。
但是，这一研究样本量小，而且胰腺癌发生过程漫长、与遗传关系密切，再加上GLP-1类药物在胰腺细胞增殖、凋亡等过程中的作用也并不清楚，所以，很难说明GLP-1激动剂究竟起到了什么作用。
虽然美国FDA也针对司美格鲁肽导致甲状腺癌的风险给出了黑框警告，但是，这个结论是基于啮齿类动物实验结果给出，在人类身上是否也同样成立仍然有待研究。
根据诺和诺德给虎嗅的答复，对大型临床试验、上市后监测数据等所做的评估，也并没有发现司美格鲁肽或利拉鲁肽与甲状腺癌之间存在因果关联。
同时需要注意的是，GLP-1用来治疗肥胖、糖尿病，这些问题本身也与甲状腺癌、胰腺癌等恶性疾病的发生有关。
苏州大学附属第一医院李雅迪、陈彦撰写的《肥胖与甲状腺癌的相关性及作用机制的研究进展》一文指出，与正常体重者相比，超重和肥胖者甲状腺癌患病率明显增高。
美国2020年的一项涉及45.7万例受试者的研究显示，超重和肥胖者患甲状腺乳头状癌的概率比正常体重人群高出了1.26倍和1.3倍。而且肥胖患者的分期和预后也更差。
此外，肥胖还与糖尿病、心血管疾病等200多种慢性病发生有关。全球有超26亿肥胖、超重人群，如果不及时减重，未来对个人、家庭和社会都是沉重的压力。而此前相当长时间里，这类人群，是没有正规的、确实经过临床试验证明安全有效的药物可以使用。GLP-1改变了这种情况。
肥胖实际上是一种慢性代谢疾病，包括缺乏运动、饮食习惯、遗传因素、药物作用等，其中有一种肥胖与胰岛素等内分泌问题有直接相关，就是胰岛素抵抗导致的肥胖。
一般来说，人吃的食物会被分解成葡萄糖，进入血液供给全身的细胞，如果太多了血糖就会升高，胰腺细胞就会分泌胰岛素来平衡血糖。
这个时候，如果人体细胞对胰岛素不敏感了，就会导致糖分无法进入人体细胞，血液中血糖含量越来越高，但是人仍然感觉很饿，会吃更多食物。这又会刺激胰腺分泌出更多的胰岛素，过量的胰岛素将血糖转化成脂肪。
如此循环往复，人也就越来越胖了。GLP-1类药物正是随着人体内葡萄糖浓度的变化来调节激素，打破这种恶性循环来达到减肥的目的。
在这个过程中，GLP-1类药物可能“致癌”也可能“治癌”，但是具体机制如何，还没有研究清楚，还需要更多更高级别的证据来支持。观察的时间也需要进一步拉长。
按照欧洲药监局的要求，诺和诺德、礼来、阿斯利康、赛诺菲，需要在7月26日前补充更多风险信息。这也是企业自证清白的机会。究竟是不是真的致癌，未来还需要更多研究来给出答案。
“基于当前掌握的所有信息，我们对相关产品的获益与风险特性抱有信心。”诺和诺德相关负责人告诉虎嗅。在注意到相关信号和欧洲药监局要求的基础上，他们表示，将递交对所有相关数据的全面评估，以阐明这一问题。
肥胖症治疗难“躺赢”
肉是一口一口吃出来的，真的可以躺着就减了吗？
“确实有用。”有减肥人士向虎嗅证实，使用司美格鲁肽食欲抑制的效果非常明显。被这种神药“种草”的人越来越多。
从现有GLP-1类药物在减肥研究中的数据看，体重指数（BMI）超过30kg/m2的肥胖受试者、体重指数超过27的超重受试者，每周使用2.4mg司美格鲁肽，连续治疗68周，也就是大约1年零4个月的时间，平均降体重降低了30.6斤。这在此前是只有外科手术才能达到的效果。
特斯拉CEO、“网红”马斯克更是高调宣称，靠这种减肥“神药”和禁食，一个月内“躺着”就减重18斤。
礼来的度拉糖肽在减肥上的三期临床试验也给出了试验期间平均减重15.7%，约为15.6kg也就是31.2斤的成绩。
这样的效果确实让人心动。在此基础上，已经诞生近20年的GLP-1类药物冲上了“快车道”。2022年，司美格鲁肽全球销售收入109亿美元，度拉糖肽销售额74.4亿美元。直接把这个赛道是市场推到了200亿美元以上，相比2021年增长了20%以上。在中国，这个数字高达132%，还是在供不应求，且减重适应症尚未在中国获批的情况下实现的。
此外，GLP-1类药物还在向阿尔茨海默症、非酒精性脂肪肝等疾病治疗，降血压和改善血脂问题等方向扩展疆域，未来市场规模有望进一步扩大。
根据亿欧智库的预测，到2030年，中国GLP-1类药物市场有望增长到158亿元，相当于2022年的2.8倍。2030年到2040年，这一赛道的复合增长率将达到12%。
这也在中国掀起了GLP-1类药物研发的热潮。2021年以后国内CLP-1药物赛道的立项速度明显加快，且有向小分子口服制剂倾斜的倾向。
据第三方机构Insight 数据库的统计，截至目前，中国就有112个GLP-1类新药进入了临床阶段。恒瑞医药、信达生物、华东医药、翰森制药、信立泰等传统药企，锐格医药、先为达生物、艾力斯医药等生物科技公司都在其列。
同时，诺和诺德、礼来、勃林格殷格翰等跨国药企也在持续引入更多剂型、剂量、不同适应症的GLP-1产品。
这种卷程度可以说比“卷王”PD-1有过之而无不及了。
肥胖、超重人群想躺赢，中国企业也想跟着巨头吃减肥药红利，实现躺赢。现实是，无论对谁来说，躺赢都并不容易。
从患者的角度说，GLP-1类药物也并非真的是万能“神药”。抛开各种致癌的猜测不谈，单从前述提到的GLP-1药物起效的原理也可以看出，这类药物还是需要作用于胰腺细胞，如果患者胰腺受损，或者肥胖并非因为胰岛素抵抗造成的，效果就很有限了。
对于跟风研发的国内企业来说，在市场前景背后，GLP-1类药致癌的疑云，更像达摩克利斯之剑，一旦落下将是灭顶之灾。
回顾制药历史上，上市后畅销药发现致癌、致畸等问题的不在少数。比如：就在2019年，经典畅销胃药雷尼替丁就因为含有致癌物质而被FDA要求全面下架。此后，涉事的GSK、赛诺菲、辉瑞等跨国药企，还遭到了罹患癌症的患者诉讼索赔，尽管首轮诉讼被驳回，风险仍然持续存在。
臭名昭著的“海豹婴”事件中，治疗孕吐的“反应停”（沙利度胺）在上市6年后退市，最终造成1.2万名海豹婴儿降生，相关企业不得不为此向受害者支付了1.1亿西德马克（原德国货币，已停用，折合人民币约8亿元）的赔偿。
普渡制药的奥施康定成瘾性高、不安全，却大卖20多年，导致数十万人因为服用该药过量而死。2020年该公司赔偿受害者83亿美元和解，此前这家公司也已经申请破产了。
从这个意义上讲，相关研究的尽快推进，不仅是对患者负责任，也是对企业，乃至整个赛道、整个行业负责任的表现。
在有过惨痛经验基础上，不只药品监管部门更重视药品的安全隐患，支付方也更加重视每种药品到底能为患者带来多大的益处。
就在欧洲药监局提示GLP-1类药物的甲状腺癌风险后不久，英国公立医保系统下属单位国家健康与临床优化研究院（NICE）就暂时拒绝纳入礼来的替西帕肽（Mounjaro），理由就是礼来需要提供更多证据来证明该药的临床疗效和成本效益。
在未来越来越激烈的厮杀中，这类“神药”的神秘面纱也有望更快揭开。