本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：黄恺，原文标题：《永不平静的药王之争，修美乐的继任者们》，头图来自：视觉中国
年销售额跃过200亿美金大关之后，“药王”修美乐因为专利悬崖终于走下神坛。
但在创新药世界，新王代替旧王的规律亘古不变。自身免疫疾病药物市场，注定还会诞生新的“药王”。
影响广、病程长的特点，决定了自身免疫疾病市场具有极高的商业价值；而缺乏有效的治疗手段，则为后来者提供了突围机会。
与此同时，自身免疫疾病药物又往往具有广谱的特点，能够有效针对多个适应症。这意味着，一款行之有效的自免药物，拥有的天花板高度，是大部分药物无法比拟的。
简而言之，属于修美乐的时代终结了，但属于自免药物称王的时代永不落幕。
如何在自身免疫研发丛林里找到自己的位置，如何成为下一个“修美乐”，将是所有自免新药奋斗的目标。
“新王”，一直在赶来的路上。
一、药王“储备池”
作为全球仅次于肿瘤的用药市场，自免（自身免疫性疾病）一直蕴藏着巨大机遇。
放眼全球，修美乐一度是不可逾越的高山。2022年，修美乐年销售212亿美元，继续展现药王本色。
实际上，自免顶流不只有修美乐。全球药物销售额前100名中，自免药物占比超过20%。
其中，不乏上市即成“重磅炸弹”的品种。2017年获批上市的度普利尤单抗，只用了4年时间，销售额已接近80亿美金；同年获批的奥瑞珠单抗，销售额也超过50亿美金。
震撼的同时，人们不禁追问，为什么自免药物价值会如此突出？
商业化的本质，是流量变现。潜在用户体量、单个用户价值，决定了产品的想象空间；付费意愿的强弱，则决定产品的实际表现。在这几点上，自免药物有着无可匹敌的逻辑。
自身免疫疾病，由免疫系统发生“错误”导致。免疫系统的复杂性，注定了自身免疫疾病的多样性。截至目前，已发现的自免疾病已超100多种。
加上诱导因素众多，且个别诱因极为普遍，诸如饮食、环境因素等，部分自身免疫疾病较为常见。
比如，类风湿关节炎发病率介于0.5%—1%；作为对比，全球最高发的肺癌，患病率也仅有0.05%，相差数十倍。
“多样性+普遍性”两大因素叠加，全球自身免疫疾病发病率高达7.6%—9.4%之间，深受其害者规模破亿。
虽危害程度不如肿瘤，但大部分自身免疫疾病会伴随终身，极度影响生活质量；且随着疾病进展会愈加严重，有可能危及生命。
也就是说，自身免疫疾病患者，同样有着强烈的治疗需求，这为高效产品实现快速放量打下了基础。
与此同时，自身免疫疾病特殊性，导致用药周期通常是“终身”，直到该药不能控制病情。超长的用药周期，进一步放大了自免药物市场的价值。
渗透率极低的情况下，市场规模就能突破千亿。攻克一个大适应症，足以让大部分创新药都不能望其项背；若能在多个大适应症发挥作用，征途必然是星辰大海。
攻克多个适应症，对于自免药物来说并非难事。因为自免药物通常针对免疫系统，具有广谱性质。手握十几个适应症，正是修美乐“称王”的基础。
自免领域，重磅炸弹注定频出。过去如此，未来亦是这样。
二、蓝海持续存在
反复缠斗数百年，现有自免药物虽多，且不少已过专利期具有价格优势，但后来者仍能找到开垦蓝海的机会。
毕竟，大部分自免疾病尚未有效治疗手段，攻克无人区是所有药企的机遇；与此同时，当前存在有效治疗手段的疾病，大多都治标不治本，存在的“复发”和“耐药性”难题有待解决。
随着医学界对自身免疫疾病了解的深入，高精准、新机制药物的不断推出，注定了这一领域会不断上演“长江后浪推前浪”的现象。
比如，JAK抑制剂的机制虽有别于“修美乐”，但殊途同归，也拥有“疗效突出”、“广谱”等特点，被艾伯维视为修美乐继任者之一。
当然，有望脱颖而出的不仅是JAK抑制剂所在的JAK-STAT信号通路，包括IL-1 系列、B细胞等方向均大有可为。
例如，近几年围绕B细胞做文章的路径，就吸引了全球众多药企的关注。
作为人体免疫系统的重要成员，B细胞受体的“变异”对自身免疫疾病的发生、发展起着推波助澜的作用，明确的机制是其备受关注的原因。
与此同时，B细胞异常诱发的多种自免疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性硬化症等均为大适应症，极大的想象空间吸引了冒险者们以身犯险。
当然了，创新药研发向来不易，要想在自身免疫疾病领域出人头地可不简单。
三、免疫平衡之道
地位取决于研发实力。
看似广阔的自免蓝海市场背后，是一场生死竞速。想要在这场竞赛中杀出重围，创新药企们只有一条路可以走——用实力说话，做出更好的创新药。
但这并不容易。免疫疾病机理比肿瘤复杂很多，不是简单阻断或者杀伤那样直接，而是要改善和维持体内的免疫平衡，从而兼顾疗效和安全性，难点正在于此。
一方面，一款药物如何在亲和力、活性、半衰期等维度达到平衡，使得达到治疗效果的同时，又不会产生过多的副作用是讲究。其中某个因素稍有偏差，就可能差之毫厘失之千里了。
另一方面，面对复杂的免疫系统，如何做到精准平衡，更是所有药企的挑战。就拿JAK抑制剂来说，因为大部分产品选择性不高，对多个家族成员均有影响，在带来治疗效果的同时，也会造成诸多副作用。
更高的进入门槛，劝退了不少药企。纵然肿瘤赛道内卷，但进军自免领域的国内创新药选手依然还是少数。
这注定是属于实力选手的权力游戏。更重要的是，要想成为下一个“药王”，只有研发实力是不够的。
四、临床能力定成败
对于自免创新药来说，研发能力不容忽视，临床能力同样关键。
因为疾病的特殊性，不同的人群、适应症以及药物给药剂量的设定，都会直接影响实验的成败。
最为典型的，就是研发难度“炼狱”级别的红斑狼疮。
由于红斑狼疮具有高度“变异性”，不同的患者会有各自不同的症状。在此前红斑狼疮新药研发的过程中，临床评价环节成了众多候选药物难以逾越的“藩篱”。
另外，因为红斑狼疮病情多不稳定、变化快，医生在治疗时尤为谨慎。出于安全性考虑，采用什么剂量、多久给一次药，都是有待解决的难题。
诸多因素导致，红斑狼疮堪称创新药研发黑洞。截至目前，上市的有效药物寥寥无几。
与创新研发一样，临床能力对于药企来说，是一个know how的问题，任何一款创新产品的上市，都需要长时间摸索，且不是所有人都能成功。
在这场生死竞速中，研发实力和临床能力，共同决定着一款自免创新药的成败。要赢下这场竞赛，创新药企必须做得更多、更好。
五、总结
无疑，在人类疾病谱变迁愈发影响创新药向特定领域发展的趋势下，伴随自免病市场存量患者的持续扩容，将更有机会催生出下一个“药王”。
同样地，坚持自主原研，始终致力于满足临床需求的药企，也会成为最有希望赢在创新起跑线上的“艾伯维”。
而最终，我们相信这一切，都将为全球自免患者带去免于慢性折磨的福音。
本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：黄恺