12月8日，注定是载入基因疗法史册的一天。


当日，FDA正式批准福泰制药与CRISPR Therapeutics共同研发的基因编辑药物Casgevy上市。


这意味着，CRISPR基因编辑疗法获得了全球医药监管标杆的认可，为其后续全球推广奠定了扎实的基础。


Casgevy的上市，再一次体现了FDA坚守的原则——引领创新药潮流，解决临床未满足需求。


在临床上，尽管CRISPR基因编辑疗法是否存在安全性问题仍有争议，但即便如此，FDA依然顶住压力批准上市，再次释放鼓励创新的信号。


同一天，FDA还向市场释放了另一种信号。Casgevy上市的当天，bluebird bio的基因编辑疗法Lyfgenia同样获批，且适应症与Casgevy具有重合性。


为两种不同基因疗法之间的竞赛打响了发令枪，FDA的“阳谋”显而易见：鼓励创新，更鼓励竞争。


这对药企来说，并非好事。FDA鼓励竞争，或许意味着价格战难以避免，一方有可能会因为性能差距导致“上市”即“丧势”。


Casgevy、Lyfgenia同时上市，残酷的博弈已经开始。也正因此，不管是bluebird bio还是CRISPR Therapeutics，都上演“批了=崩了”的惨案：前者股价暴跌40%，后者股价跌幅也接近10%。


相比于基因编辑的历史性时刻，FDA的“阳谋”，或许是更多药企需要关注之处。


一、Casgevy：基因魔剪新时代


Casgevy吸引市场的关注点在于，其是基因编辑的新时代产物。


十年前，CRISPR-Cas系统的诞生，让基因编辑从直板机步入智能机时代。相比此前的ZFN、TALENs基因编辑技术，CRISPR-Cas系统有三大显著优点：操作简单、精准度高、花费便宜。


面世以来，该技术已在全球无数生物实验室落地开花，在医学领域有着极高的潜力。


全世界有超过7000种罕见病，病患人数超过3亿人，其中80%是单基因突变造成的。而目前95%的罕见病仍没有有效的治疗药物。


利用基因编辑技术，对发生突变的单个碱基进行剪断、加入或替换等修正操作，就极有可能挽救罕见病人的生命，还他们健康。


理论上，任何突变的基因都可以通过CRISPR-Cas系统纠正。而Casgevy，正是该技术的第一次落地。


Casgevy的核心机制，是借助CRISPR基因编辑手段，改造患者自身的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白。


通常来说，胎儿血红蛋白只会在胎儿发育过程中产生，出生后它的表达通路会被关闭。但某些特殊案例显示，当BCL11A基因突变时，一些成年人也能生成胎儿血红蛋白。


Casgevy做的就是模拟这种突变，对患者造血干细胞的BCL11A进行切割，松开胎儿血红蛋白的刹车。这也使得，Casgevy具有治疗镰状细胞病的潜力。


镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，基因突变导致红细胞形成“镰刀”形状。这些细胞会限制向身体输送氧气并阻碍血液流动，导致剧烈疼痛或血管闭塞危象。


目前，在镰状细胞病的临床试验中，共45名患者接受了Casgevy治疗。其中29名的患者数据显示，28例在治疗后至少12个月内，没有出现严重疼痛迹象。


基于亮眼的临床数据，2023年11月16日，英国正式批准福泰制药与CRISPR Therapeutics共同研发的基因编辑药物Casgevy上市申请。由此，Casgevy成为全球第一个上市的CRISPR基因编辑疗法。


如今，Casgevy获得FDA认可，意味着基因魔剪新时代的正式开启。


二、Lyfgenia：bluebird bio的再续辉煌


相较于Casgevy，Lyfgenia则是完全不同的解题思路。


从根本上来说，镰状细胞病是由珠蛋白的β基因突变引起。人类的血红蛋白是由两条α链和两条β链组成的，四条链缠绕构成血红蛋白的空间构象。


当患者的β肽链上位于第六位的氨基酸放生改变时，会产生由谷氨酸被缬氨酸代替的现象，此时会构成镰状的血红蛋白HbS，而正常的血红蛋白HbA则被取代，最终引发严重问题。


Lyfgenia解题思路，是将改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能，拷贝添加到患者自身的造血干细胞中。


一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白的基因，他们的红细胞便可以产生抵抗血红细胞镰刀化的血红蛋白，从而降低镰状血红蛋白的比例。


从临床数据来看，Lyfgenia也展现出极强的战斗力。


在一项单臂研究中，Lyfgenia帮助32名患者中的28名（88%） 在治疗后，6至18个月内完全未出现任何严重疼痛迹象。


在即将举行的美国血液学会年会上，研究人员将展示的新数据显示，接受 Lyfgenia治疗的33 名患者中有30名（90.9%）在此期间严重疼痛迹象完全消退，32 名（97%）没有严重的疼痛迹象。


正是基于突出的表现，Lyfgenia获得了FDA批准。而对于bluebird bio来说，Lyfgenia也是其离体基因疗法第三次获得FDA批准，是辉煌的延续。


只是，不管是Lyfgenia还是Casgevy，难免都要有“既生瑜何生亮”的感叹。


三、残酷的竞赛已经开始‍‍‍‍‍‍


虽然上述两款基因疗法的临床数据都足够优异，但均只是单臂研究，因此并不足以向市场证明谁更好。


在FDA批准之前，Leerink Partners对33名美国医生进行的一项新调查显示，超过60%的治疗SCD的血液学家认为，这两种基因疗法在安全性和有效性方面没有重大差异。


当被问及他们会使用哪种上市基因疗法时，40%的人无法决定，而1/3的人选择了Lyfgenia。


这也意味着，在上市第一天，两款疗法的博弈就已经开始。


对于Casgevy来说，劣势不容忽视。


首先，是潜在的安全性问题。如果CRISPR基因编辑技术对预期靶标以外的其他DNA片段进行了切割，可能会破坏非靶向基因的功能或调节，引发严重后果。


为了确定Casgevy脱靶的分析是否可靠，FDA不久前还召集了智囊团开会表决。虽然在会议上，专家小组对该药物的安全性表示肯定，但仍需要药企后续更长周期的临床数据来证明。


其次，则是商业化层面不占优势。基因编辑的治疗极为繁琐。例如，Casgevy首先需要通过从患者的骨髓中取出干细胞，并在实验室中编辑细胞然后进行回输。在回输之前，还要消除掉骨髓中原本的天然造血干细胞，以减少后续异常血红蛋白的表达，并为新造血干细胞的生长留出空间。在回输之后，患者可能需要在医院观察至少一个月，以避免潜在的感染等问题。


因此，对于Casgevy来说，需要在后续的商业化过程中加速对医生群体进行教育。而Lyfgenia的治疗虽同样繁琐，但由于bluebird bio此前有类似药物上市，因此具备成熟的销售渠道，放量或许更占优势。


也正因此，Casgevy最终打出了低价策略：220万美元一针，而Lyfgenia的价格则是达到了310万美元。


当然，对于Lyfgenia来说，也有肉眼可见的安全性bug。Lyfgenia的临床试验先前报告了治疗后出现的急性髓系白血病病例。


相比于Casgevy的潜在担忧，Lyfgenia可能致癌的问题是明确的，因此FDA给其打上了黑框警告。在Casgevy没有黑框警告的情况下，Lyfgenia的推广将会极为被动。


所以，即便最终定价占据优势，但bluebird bio的股价跌幅超过40%。


四、总结


制药的目的是为患者服务。因此，FDA在鼓励创新方面，往往具有极强的包容性。但在包容的同时，FDA也体现了其睿智的一面：引入“鲶鱼”，让药企主动内卷。


对于药企来说，这并非一个好消息。从基因疗法的竞争中，我们也能进一步感受到，技术的创新只是手段，选择适合的患者、适合的适应症，确保药物的有效性、安全性，才是创新药企的最高使命。这也是药企真正的立身之本。


本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：黄恺