出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 陈伊凡
头图 |视觉中国
曾被视为生物医药“革命性”变革的mRNA疫苗，用三年时间已经走完了从一战“封神”到跌回尘埃的全过程。
在此过程中，一个很小的“卡点”在中国火了，甚至卷起来了，这个现象在全球独一无二。这一切，从美国疫苗厂商莫德纳在中国建厂说起。
5月24日，莫德纳在上海投资布局的计划开始落地，根据企查查信息，他们在上海注册了生物科技公司，注册资金1亿美元。
“Moderna（莫德纳）要来上海建厂了，相当于特斯拉来了，油车怎么办？”
当谈到mRNA疫苗在中国热度降低时，回国创业三年的剂泰生物CEO赖才达这样告诉虎嗅——莫德纳来了，传统疫苗厂商怎么办？莫德纳是mRNA疫苗研发的巨头与鼻祖。
mRNA技术在过去三年时间里，是“最大赢家”，将疫苗研发周期从8年到14年，缩短了一年左右。这对传统疫苗产业是一次巨大的冲击，让很多传统疫苗巨头感受到威胁，不得不考虑布局这一新技术。
在2020年1月这个时间节点，一批有魄力、“有远见”的关于新冠mRNA疫苗的项目正在陆续拍板上马，许多项目甚至看不到太多商业化前景。这其中就包括引进进口疫苗，一批批风投甚至不惜打破头、“托关系”也要挤进mRNA赛道。
然而，除了新冠疫苗，mRNA都没有在其他任何领域有实质性的突破，包括其他传染病和肿瘤治疗领域。这也让这项前景光明的技术，在短期内陷入了资本寒冬。昔日明星企业如斯微生物、艾博生物等悄悄回到了原来的轨道上。
但在mRNA这个大赛道中，一个细分的领域例外地迎来春天，那就是药物递送系统。
剂泰生物是一家专注用人工智能等新技术开发药物递送的生物技术公司，属于mRNA疫苗赛道，递送系统属于mRNA中一个核心而开发难度极高的环节，是一个极为细分的赛道。
在递送系统这么一个细分领域仅头部企业就挤了至少11家。在全球专利申请数量上，中国仅主流技术申请专利数就有67个，作为后起之秀，也远超欧美日，达到仅次于美国的水平。
对剂泰生物这样的递送系统公司而言，竞争无疑是激烈的，与 mRNA的大环境相比，药物递送系统领域仍然有资本青睐，还有新故事可讲，只不过，他们想把故事讲好也并不容易。
全球LNP递送系统在不同国家的专利申请情况
注：通常申请人倾向于在所在国进行首次申请
来自：《中国药学》
中国创业者围攻千亿“卡”点
比起“金子”，如今新一代创业者更关注点石成金的“手指”了，这个“手指”，就是递送系统，从业者将其比喻为药物研发的“芯片”。
“递送系统，是中国mRNA领域中创业者最集中的。”行业观察者向虎嗅透露。
在中国，除了剂泰生物还有很多企业都在研究递送系统，其中就包括了斯微生物、艾博生物、康希诺生物、启辰生生物、嘉晨西海、丽凡达生物、沃森生物、深信生物等知名的企业，他们研究的技术路线覆盖了主流的阳离子脂质纳米颗粒（LNP，含有4种对酸碱度敏感的脂质颗粒，可以在细胞外包裹住药物分子，进入细胞内将药物分子释放出来）、病毒载体、外泌体（一种人体细胞产生的囊泡，主要作用是在细胞间传递信息）等。
从技术角度说，全球药企和研究机构在开发mRNA技术的过程中攻克了很多壁垒，除了递送，还有为了解决分子进入人体容易被免疫系统、酶等消灭的问题所进行的核苷酸修饰等。而从商业化的角度看，递送系统还是mRNA领域竞争的主要壁垒，许多研发倒在了递送过程中。
递送系统，简单理解，就是药物的“宇宙飞船”，作为mRNA药物乃至所有核酸药物的关键一环，递送系统一度卡住了整个赛道的脖子。
mRNA是DNA与蛋白质的“中间人”，可以在人体内生成用来治病的蛋白质。人工设计的mRNA，理论上具有编码任何蛋白质的潜力，能治疗所有的疾病。
然而mRNA本身比小浣熊手里的棉花糖还脆弱，不仅易溶于水，就是空气中无处不在的RNA酶，都能令实验室中的mRNA瞬间消失。这也让这项上世纪60年代就提出的理论一直没能落地，mRNA药物研发一度停滞不前。
直到2014年LNP（脂质纳米技术）递送系统首次应用到药品研究中，mRNA这项技术才得以推进下去。
递送系统，虽只是“小角色”，但在未来的新药研发中，它却是非常重要的驱动力量。
一般来说，治疗药物都是作用于细胞外，很多器官难以触达，搭载在递送系统上，药物可以被定向送入肺、脑等以前药物很难直接作用的器官，甚至直接靶向免疫细胞，将核酸药物、蛋白质药物递送到细胞内部。
“无药可用”、“老药新用”都可以在递送系统中找到机会，业界认为，这也有望改变现在所有疾病的治疗。
从意义上讲，新冠mRNA疫苗只是递送系统应用的众多场景之一。借助新冠mRNA疫苗的大火，递送系统得以在短期内快速融资、快速发展，并拿出了初步的成果，进而又促进了mRNA疫苗在新冠疫情中大放异彩。
但即便如此，mRNA技术接下来的发展也开始受限于专利保护，进入了商业战争的领域。较早获得成功者，比如Alnylam公司、Arbutus公司，在申请专利时做了巧妙的设计，且专利布局严密，最终导致后来者很难跳出其专利围墙。
比如Moderna，为了绕开Arbutus的专利，做了十几年的研究，但是在2020年挑战Arbutus专利时也失败了。新冠mRNA疫苗大卖以后，Moderna、BioNTech都因递送系统深陷专利官司。目前专利诉讼大战仍然在进行中。
实际上，称王称霸多年的LNP递送技术根本就不完美，比如其表达率很低，只有1%；再比如，LNP技术只能在肝细胞内实现递送，这也导致大部分核酸药都只能靶向肝脏，容易引起肝毒性，靶向更多器官，特别是肺和脑等器官的递送系统也是临床急需的，这些都限制了mRNA技术的应用范围。
递送虽只是一个细分领域，但是一个巨大市场——第三方调研机构Precedence research数据显示，2021全球药物递送系统市场规模达到522.8亿美元，到2030年将突破2000亿美元，与此同时，围绕递送的开发和专利竞争也越来越激烈。
2021年至 2030 年全球药物递送系统市场规模
来自：中国生物工程杂志（数据来自：Precedence research）
2022年3月份，国家知识产权局学者统计数字显示，全球范围内，新冠疫苗递送系统的专利总数超过560个，其中围绕核心的脂质纳米技术（LNP）的专利就有219个。
有海外研究者坦言，过去20年核酸的转录和翻译是研究重点，接下来的10年，重点将是递送。
对于中国企业，除了商战上的考虑，还要担心地缘政治带来的风险，开发自己的递送系统也就更显重要了。
经过努力中国企业也有很多专利成果，这其中包括斯微的LPP（脂质体复合物）、沃森生物的LNP、丽凡达生物的LNP，康希诺的PNI（精密纳米系统）、深信生物的LNP等。
剂泰生物构建了具备自主知识产权的mRNA序列设计、LNP递送系统设计一体化的核酸药物开发能力，其LNP核酸递送系统的表达效率超越行业标准的10倍以上，同时达成肝、肺、脾、肌肉等多器官/组织靶向递送，以实现局部再生、系统性/靶向性蛋白分泌、抗体、酶替代、肿瘤靶向、增强免疫等治疗，并获得了多项国内外大药企共同开发管线的合作机会。
递送领域的百花齐放，也是基于中国产业的优势。“中国在生物医药领域刚起步，但是在递送主要涉及的化学领域，是非常擅长的。”RNAScript主编崔雯雯告诉虎嗅，RNAScript是主要关注mRNA等新技术的新媒体平台。
不过，中国的递送系统开发还存在一些问题，比如较多集中在靶向领域，现有研究仍然彻底摆脱Arbutus的递送系统专利带来的威胁等。
根据国家知识产权局润顺琪、熊壮壮等人撰文分析，主流的LNP专利中，比如沃森生物、丽凡达生物和深信生物，虽然在技术开发上已经努力在找新的技术，开发新的脂质分子了，但是其研发方向依然落入了Arbutus公司LNP专利划定的势力范围，仍然有构成专利冲突可能，有侵权的风险。
当然这些不足之处，也给更多投资机构、企业提供了“押宝”的空间。
就在今年2月，成立于2021年的慧疗生物还拿到了Pre-A轮融资，投资金额也超过了亿元，他们主要布局的也是非LNP递送系统；上市公司昂利康宣布与科瑞生物共同受让中南大学的“新型药物递送系统级制备方法”，总交易金额也达到3亿元。
新冠疫苗只是“桥头堡”
新冠疫苗的投资热，带动了mRNA疫苗及其产业链的发展，递送系统的投资和研发也跟着快速升温。
但如今，新冠疫苗的研发热度确实降下来了，自然而然影响到了递送领域。
“招人的成本都降低了不少。”有递送领域创业者向虎嗅透露。
成熟的投资者更看重远期的确定性，从这个角度看，疫情退潮并不是mRNA的末日，相反mRNA在新冠中的表现，只是掀开了其背后一个全新“药物宇宙”的一角。
“新冠mRNA疫苗只是一个滩头堡。”赖才达告诉虎嗅。
第三方研究机构PubMed预计，到2035年，mRNA的非新冠市场规模将达到180亿美元。2025年到2035年5年复合增长率68%。mRNA技术的下一个增长点在哪里？
从操作的角度说，无论是预防病毒感染的疫苗还是治疗肿瘤，都是mRNA技术最简单的应用。因为都还只是对单一抗原起效。
“mRNA技术是一个黑科技，最大的优势是一次可以实现多种抗原递送，避免抗原逃逸，而且可以批量生产。”肿瘤免疫行业研发者向虎嗅表示，尽管如此，这一技术开发出的肿瘤疫苗也只是像“点火”开关，在抗肿瘤免疫循环的“七步杀”中，仅仅是启动免疫反应的第一步。
要想成功让免疫战车冲向肿瘤并实现抗癌作用，还需要“踩油门”和“松刹车”。因此，肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂联合使用，是一个有潜力的方向，有机会进一步提升疗效。
“mRNA肿瘤疫苗的生产比较复杂，如果是个性定制化的疫苗，时间和成本会进一步提高。如果肿瘤疫苗还要联合PD-1抗体，那么不良反应可能会增加。”
而且相比mRNA研究较为集中的治疗性的肿瘤疫苗，上述行业人士认为，预防性肿瘤疫苗才是人类抗癌历史的里程碑。“预防性肿瘤疫苗，例如宫颈癌疫苗，可以让无数人免受癌症的侵害。”
因此，肿瘤疫苗领域在商业上“看起来很美”，但无论是新冠疫苗还是肿瘤疫苗，都只是mRNA技术的突破口，而mRNA也只是递送驱动的新药物研发开端。
mRNA疫苗相当于把生产抗原的工厂搬到人体内，小核酸药物相当于在人体内建造了合成生物学的工厂，理论上想生产什么就生产什么。而这些药物都需要递送系统将其送到指定的位置、送到细胞内部。
“药物递送相当于是未来基因治疗、细胞治疗等前沿生物医药产业里的芯片。”赖才达告诉虎嗅。包括现在炙手可热的ADC药物等，都是需要递送系统的药物，此前辉瑞花了400多亿美元，几乎是其卖新冠疫苗所有的利润，收购了一家知名ADC药物研究领域的龙头公司Seagen，也可见对新赛道的重视。
有投资人也向虎嗅证实，虽然mRNA疫苗已经不在其关注范围内，但是作为合成生物的上游技术，递送系统还是投资重点。
在递送系统的驱动下，未来药物开发将有更多可能。这在当前新药研发领域低垂果实已经摘完的情况下，给创新药企提供了更多可能性。
“不仅投资人很注重mRNA赛道，政府从战略上也非常重视此领域。”赖才达向虎嗅表示。
事实证明，任何产品商业化的成功，都是天时地利人和共同作用的结果。仓促上市的Moderna的Spikevax和BioNTech的Comirnaty，都不是尽善尽美的产品，不过还是可以赚得盆满钵满。未来上市的产品即便质量更好，也很难重演二者的暴富故事了。
在中国，投入上千亿资金后，上述上百企业中的大多数，都没有拿到预想中回报，接种范围急剧萎缩，加上采购价越来越低，任何财富神话都是梦幻泡影了。
mRNA疫苗一脚踩空以后，递送这一脚还会踩空吗？
最大难关还是安全
在过去三年里，整个生物医药界，都在为mRNA技术的成功而疯狂。先是莫德纳在拿到新冠病毒基因的几天之内就设计出了新冠疫苗序列，借着首批上市的两个mRNA疫苗在两年内疯狂吸金973亿美元，折合人民币近7000亿元，这相当于上一任“药王”奋斗13年获得收入的总和。
惊人的市场前景也在投资界掀起热潮。仅中国就创下一年融资13亿美元的记录，根据中商情报网数据，这个融资规模是2020年的1.8倍，是2016年到2019年这一赛道融资总规模的4.3倍。新创业者快速涌入，据行业人士透露，截至2022年10月，国内从事RNA相关新药研发的企业可达百家。
递送系统经过此前的发展，也已有了一定的成果。
根据中科院韩佳、张博文、毛开云的统计，目前全球基于高分子聚合物递送技术或脂质体递送技术的药物有约60种获批，基于蛋白质递送技术的ADC药物全球有约15个获批，基于外泌体递送的药物有40项左右进入临床阶段，其他如：仿生型药物递送系统、活细胞递送系统等，还在研究阶段。
与之配套的仪器设备、智能工具，也有越来越多了，他们都在给这个领域开拓展现。
疫情以来，也已经有多个新递送系统诞生。对这些新秀来说，通过临床数据来证明自己的安全性有效性才行。2023年，中国本土的两款mRNA疫苗终于获批上市了。业界分析，这两款产品能够获批，除了产品本身达到了监管的要求，在安全性上获得监管方的认可也是非常重要的。
在LNP递送系统发展的过程中，纳米材料的安全性问题一直是业界感到不确定的因素。
在mRNA疫苗正式商业化以前，中国药科大学药学院药剂系的教授周建平还曾在《纳米技术在药物递送中的应用与展望》一文中提到行业的这一担忧——“纳米毒性源于物理损伤”学说。根据这篇文章，这种损害来自纳米材料在人体中降解后，纳米颗粒阻塞微循环造成细胞损伤，进而引发细胞功能障碍或炎症反应等一系列毒性反应。
其核心是担心纳米载体不具备生物降解性，会在有机体组织内堆积、自由移动，从而造成持续物理损伤。
从原理上说，递送系统需要将脂质体、脂质纳米颗粒等裹在一起，这个“综合体”内颗粒的成分、分布、直径，所带电荷情况，都会直接影响到递送系统的药代动力学特性、免疫效果等。组成递送系统的纳米颗粒是否在内体内有未知毒性，会不会产生未知免疫原性问题，也都令业界忧心。
在疫情暴发的特殊时期，辉瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗经过了几十亿人的使用，显示出其副作用还在可控制、可接受范围内，甚至没有想象中严重。
即便如此，辉瑞/BioNTech公布的mRNA疫苗不良反应还是足足9页之多，涉及1290种不良反应，在当时也引起了轩然大波。
多位行业人士向虎嗅分析称，mRNA可以在新冠疫苗领域成功，很大程度是因为mRNA技术“快”的优势，从序列设计到药物研发、生产，都可以应用AI、自动化等现代化手段加快进程。
可以看到，从拿到新冠病毒序列，到新冠疫苗进入临床，Moderna只用了约2个月的时间，斯微生物前不久使用百度的AI大模型工具，可以将这个时间进一步大幅缩小。
疫情暴发催化了mRNA技术的发展。本来很可能还需要20到30年时间去验证技术的安全性，疫情中，监管部门和民众分担了一部分风险，其结果也在很大程度上证明了相关技术比想象中更安全。不过，客观上，这一领域还有很多需要研究和验证的东西。
mRNA疫苗的成功也不是必然的，这项技术与成熟的重组蛋白等技术相比，也并没有绝对的优势。人们看到的BioNTech和Moderna的成功，也应该看到成立最早的CureVac公司的失败。后来美国FDA批准紧急使用的Novavax的NVX-CoV2373，涉及3万人的三期试验结果显示，该疫苗总体保护力超90%，且有储藏优势，正常冰箱储存即可。
在这个微妙的差距背后，mRNA、递送系统，都需要更多的研究，更多的临床验证。
近期有行业人士在“RNAScript”组织的线上分享活动中将mRNA疫苗的发展阶段划分为技术萌芽期、期待膨胀期，正在泡沫破裂的低谷期，此后将进入稳步爬升的恢复期，进而进入生产成熟期。
伴随这个过程，递送系统也将逐渐成熟。下一个如新冠疫苗的“高光时刻”，要等到什么时候才来，都很难说清。而在此之前，时间将是对每一个创业者最无情考验。
参考文献：1、《生命的守卫者：免疫、癌症与治愈之道》，徐庞连
2、新冠病毒mRNA疫苗递送系统的中国专利风险，润顺琪，等
3、纳米技术在药物递送中的应用与展望，周建平
4、新型药物递送系统研发格局分析，韩佳，等
5、Analysis of patent development status of lipid nanoparticle delivery system for mRNA vaccines，Jia Ge，et al