出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 陈伊凡
头图 |视觉中国
国产崛起的风潮中，一场事关100亿元市场的大战已经打响。
就在5月30日绿竹生物宣布其带状疱疹疫苗成功完成二期临床，这被认为是这家新锐本土公司的里程碑，港股股价也随之大涨，涨幅一度超过27%。每股价格从5月29日收盘的26.85港元一路涨到了6月1日开盘的30.6港元，直逼上市之初的高点31.6港元。
在此之前，黑龙江、贵州、吉林长春、福建福州等地都在陆续开始接种首个国产带状疱疹疫苗。
这些新消息，对于大众来说，就是在接种带状疱疹疫苗时，增加了一个选项；对于“守擂者”葛兰素史克（简称：GSK）来说，无疑是一个接一个糟心的消息。
事实上，从去年开始，几乎每一个关注医药圈的人，都能隐隐感受到跨国巨头GSK的不安。
过去几年，为了让更多人接受带状疱疹，GSK做了很多工作。2022年年中，一则“建议尽早带爸妈接种带状疱疹疫苗”的话题冲上微博热搜，而且热度持续不消，围绕带状疱疹预防和治疗的科普信息一时间也非常火爆。
这不仅使中国式孝顺更加具象，也将当时还是一枝独秀的GSK的“Shingrix”（进口带状疱疹疫苗，中文名：欣安立适）推成了新晋“网红”。
进入2023年，藉由各种关爱老年人健康、内外抗衰等科普宣传活动，带状疱疹给老年人健康的威胁、如何预防带状疱疹等，也在试图引爆需求。在其背后，借着疫情以来，民众越来越重视健康的东风，企业希望更多人了解、接受带状疱疹疫苗的心情，已经按耐不住了。
只是此时，欣安立适已经不再是中国老年人唯一的选择，这款刚刚进入中国4年的新晋“网红”疫苗，早早就遭遇了本土竞争。而它遭遇这样的危机，比其前辈——热度仍未削减的HPV疫苗来得更早、更猛。
来势汹汹的国产疫苗到底实力如何？进口“网红”疫苗为何频频在中国陷入困局？什么才是破解之道？
过早到来的国产挑战
欣安立适大概也没想到，它在中国享受“独宠”的日子这么短。
根据福建日报消息，41岁的蔡女士于今年5月23日在福州市鼓楼区鼓东街道社区卫生服务中心接种了带状疱疹疫苗。因为看到周边亲友得带状疱疹遭罪的情况，她很早就有了接种的想法。这一针不仅实现了她的夙愿，也使她成了当地第一个接种国产带状疱疹疫苗的人。
蔡女士接种的疫苗是2023年年初，刚刚获批的首个国产带状疱疹疫苗百克生物的“感维”，适用范围在40岁以上人群，福建省公布的采购价为1369元/支。目前在全国多个地区已经开始接种。
这距离欣安立适进入中国，实质上独占市场刚刚过去4年，刨除疫情影响，真正在中国市场大战拳脚也仅1年多的时间。
按照4月27日百克生物2023年第一季度业绩说明会上，百克生物总经理孔维所说，到6月份这款国产疫苗将完成在20多个省份的准入。欣安立适独占市场的好日子也就宣告结束了。
欣安立适能够在2019年进入中国，拿到这4年的窗口期，还多亏了国内一项加速引进全球新药好药的政策。2018年8月，国家药监局和国家卫健委联合列了第一个名单，涉及48个临床急需而国内尚未上市的药品并向社会公开征求意见，欣安立适就在其列。
凭借这层特殊的身份，欣安立适走了“绿色通道”，仅凭海外数据就获得了有条件批准，从申报到上市耗时不到3个月，可谓光速“光速”。第二年（2020年）中就开始商业化了。
作为唯一的带状疱疹疫苗，尽管很多人仍然对这个新晋“网红”疫苗一知半解，欣安立适的商业化表现还是非常惊艳的。
从GSK公开的2022年财报看，欣安立适2022年全年收入29.58亿英镑（折合人民币约261.58亿元），同比增长72%，虽然美国贡献了其中的六成以上，欧洲和国际市场——主要是德国和中国的销售收入，都是翻倍增长的。
来自GSK的2022年财报
在进入中国市场之前，GSK还曾投资1亿美元扩大产能。竞品的上市在意料之中，不过有些也超出预期。
GSK副总裁、中国总经理齐欣曾通过《E药经理人》感叹，近年来在国内，“做大一个新产品的时间窗口已变得愈发短暂”了。
全球范围看，目前有4款带状疱疹疫苗，2006年获批的减毒活疫苗默沙东的Zostavax，2017年获批的重组蛋白疫苗欣安立适、SK化工的SkyZoster，以及2023年获批的百克生物的减毒活疫苗“感维”。
需要注意的是，在2023年以前，只有欣安立适一款产品在售。2023年以后，这个持续增长的大市场将面临越来越多的竞争者。百克生物的产品只是一道“开胃菜”。
从公开数据看，除了百克生物、绿竹生物外，万泰生物、沃森生物、智飞生物、上海生物所、江苏中慧元通、大连雅立峰、成都迈科康、长春祈康、康希诺、博沃生物等本土企业都有所布局，除了减毒活疫苗，直接与GSK的欣安立适正面交锋的重组蛋白疫苗也不在少数。
瑞科生物、绿竹生物等还对GSK“宣战”要与欣安立适开展“头对头”临床研究。沃森生物还在做mRNA疫苗的研究。
根据第三方研究机构弗若斯特沙利文的统计报告，到2022年，仅中国带状疱疹疫苗市场规模就有37.3亿元，到2025年这个规模将达到56.3亿元，到2031年将突破百亿元大关。
本土企业环伺之下，未来，这个可达百亿元的市场，GSK能够分到多少也增加了变数。
来自：弗诺斯特沙利文《全球和中国疫苗行业报告》
“网红”疫苗为何在中国频陷困局?
如前所述，带状疱疹疫苗在中国的竞争局面，对GSK这样的跨国巨头并不陌生，HPV疫苗（默沙东的佳达修、 GSK的希瑞适）、13价肺炎球菌疫苗（辉瑞的沛儿），乃至还未引入国内的RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗，都受到国产竞品威胁。
从根源上说，这几乎是跨国巨头在疫苗领域的成熟打法，与独特的中国疫苗市场相碰撞的必然结果。
中国仅60岁以上老年人就有2.64亿人以上，对带状疱疹预防和治疗的需求确实大量存在。而且在全球范围内无论是数量还是增速都很突出。
流行病学调查显示，全球普通人群带状疱疹的发病率是每年每千人发病3到5人，亚太地区每年每千人发病人数最多可达10人，且有每年2.5%到5%的增长。2021年以来，中国每年新发的带状疱疹患者数量达到了390万例，这是远超美国的。
更重要的是，这一市场是未经开垦的，简直是擅长开疆辟土的跨国巨头“跑马圈地”的最佳选择。
从市场拓展手段来说，GSK的手法是非常老练成熟的，将疫苗打造成“网红”扩展市场也很在行。
在美国，GSK曾以压倒性优势，直接“送走”了前任霸主默沙东的Zostavax。这款2006年上市的疫苗，在2014年达到巅峰的7.65亿美元年收入后，确实有下降趋势，但每年也还是有六七亿美元进账，2017年欣安立适获批以后，形势急转直下。
更亮眼的数据和技术路线带来的安全性背书（注：重组蛋白疫苗是基因工程表达的病毒抗原蛋白，没有真病毒成分，因此大众普遍认为更安全），加上名人不遗余力的宣传——GSK宣传大使著名的电视节目主持人和记者Eamon Holmes OBE曾使用100万个网络营销号用于造势。
就这样，欣安立适上市第二年年销售收入就超过了10亿美元，同期Zostavax的市场被挤压到原来是三分之一以下，后来更是退出了美国市场。欣安立适也坐稳了新霸主的位置，也将GSK推上了全球“疫苗之王”的宝座。
在中国，虽然带状疱疹疫苗已经冷到了冰点，GSK也在短短几年时间内大幅提高了其热度。
2020年5到6月份，上海市疾控中心对50岁及以上人群接种带状疱疹疫苗意愿情况进行调查，结果显示：562名受访者中，仅有30.07% 知道带状疱疹疫苗，愿意接种疫苗的比例不到50%。
2年后，同样是在上海，上海市松江区泖港镇社区卫生服务中心2022年3月份的调查结果中，如果免费接种，愿意接种这种疫苗的比例已达到61.8%。尽管不是同一份研究，还是能从侧面反映出大众对这一疫苗的认知变化。
只不过，有意愿不等于有行动。中国属于“未富先老”型社会，健康观念虽然已经大大提升，但是治未病、预防疾病的习惯还没有养成，特别是老年人，往往是不病倒不去看病。同时，老年人收入情况、疫苗价格、是否全自费，都影响最终的决策。
在前述上海市松江区的调查报告中，研究者就同时指出，可以探索支付方式改变对带状疱疹疫苗接种意愿的影响。这份研究报告显示，月收入在6000元及以上的受访者，自费接种带状疱疹疫苗的意愿远远高于月收入在6000元以下者。也有受访者明确表示价格高且完全自费，是难以接受的主因。
节选自《上海松江区泖港镇社区带状疱疹疫苗接种意愿及其相关因素分析》
目前欣安立适价格是1598元/剂，全程2剂，总费用3196元；早期在私立医院接种全程费用一度高达4400元以上。这对于本身就对价格敏感、坚强的、不病倒不去就医的中国老年人来说，确实是不小的开销，即便是子女消费，也可能困难重重。
而一旦官方介入，引入医保支付、列入免疫规划免费接种，疫苗价格也势必会大幅压低。跨国巨头考虑全球价格体系很难大幅降价。
他们的这种两难局面，恰好给中国本土企业提供了发展空间。在价格上，国产疫苗更有优势。可以看到，百克生物感维的定价是1369元/剂，全程只需要接种1剂。刚曝出二期临床试验进展的绿竹生物也透露，其带状疱疹疫苗的售价预计将在500元到800元一针，全程2针。
除了价格，中国企业本来就擅长“跟随”，从研发到市场，都可以利用后发优势，以更低的价格，满足那些因经济原因而犹豫不决的受众的需求。
这一战术，在仿制药时代和“me-too”药盛行的时代，就已经是百试不爽了，在准入门槛更高的疫苗领域，也有后来居上的先例。
比如在二价HPV疫苗市场竞争中，受到国产疫苗冲击，GSK二价疫苗希瑞适市场占有率已经下降。国产苗上市当年（2020年），希瑞适的批签发量直接腰斩。此后虽然有抬头的趋势，但是已经远远赶不上国产苗了。
这样的故事会在带状疱疹疫苗领域再次上演吗？
跨国巨头的“反击”
面对带状疱疹潜在的市场，很多本土企业都在努力研发，要分一杯羹，已经占据市场主导的跨国巨头更加不会轻易退让。
就在5月25日的“国际爱肤日”，GSK中国还通过科普活动向外界传递“内外抗衰”的概念，希望老年人在注重外在皮肤衰老问题的同时，也关注内在免疫衰老的问题。而在这两个问题上，带状疱疹疫苗无疑是最值得关注的。据知情人士透露，通过科普让更多人了解到带状疱疹疫苗，了解到重组蛋白疫苗和减毒活疫苗的区别，做出更适合自己的选择，是GSK中国最主要的诉求。
在这些活动之外，GSK对中国越来越重视。2022年7月剥离消费健康业务的同时，中国也从“主销地”转向了“主产地”和“主创地”，背后也正是中国市场竞争越来越激烈、创新产品迭代速度加快，给跨国巨头带来的压力。
专家科普、舆论轰炸，借助老龄化、送健康成尽孝的新趋势“造势”，或是打出高性价比、国产化的名头，固然都是好的营销手段，但是实打实的保护效力和更加全面清晰的研究进展，往往可以发挥出更加关键的作用。
正因为此，跨国巨头对产品的打磨是持续的。就在5月25日，预印本网站medRxiv上还刊出了一项研究指向接种带状疱疹疫苗（默沙东的Zostavax）对预防阿尔茨海默病（俗称：老年痴呆）的益处。
根据这篇文章，研究纳入了1933年9月2日至1934年9月1日期间出生在威尔士的超1.6万人，经过7年的随访，研究者发现，接种带状疱疹疫苗的人群较未接种疫苗的人群发生老年痴呆症的几率低了近两成。
尽管这篇文章仍有待同行审议，而且研究也存在有争议的地方，但是业界认为还是有其积极意义。这种意义不只局限在某一疫苗降低痴呆发生风险的可能性，更显示出，病毒感染与痴呆症之间可能存在某种关联。这既是Zostavax挣扎的筹码，也给接下来的市场竞争增加了不确定性。
“不要迷信任何技术路线。”病毒学专家常荣山向虎嗅表示，也就是说，无论是哪种技术路线的疫苗、进口的亦或是国产的，都需要充分的真实世界数据来证明自己的实力。
另有临床专家指出，尽管不建议免疫缺陷或者免疫抑制人群接种减毒活疫苗，但是也并不意味着，减毒活疫苗都是不安全的。
可以说，减毒活疫苗并非“淘汰”技术，重组蛋白技术路径产品也未必效果更佳，更多产品加入竞争，还是会带来各种各样的的可能性。
客观事实是，每一种技术路线都有其优缺点，对于具体产品来说，无论是不是“网红”，疫苗都并不能100%保证不会感染发病。对于普通大众来说，市场营销固然是存在的，但是接种疫苗的利弊还是要结合自身情况来衡量。
带状疱疹在中国又被称为“缠腰龙”“蛇盘疮”，是由水痘-带状疱疹病毒（简称：VZV）激活引起的感染性疾病。
研究发现，人体初次感染水痘-带状疱疹病毒可能会出现水痘，也可能隐匿感染，表面没有症状而病毒则悄悄潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内，在人体免疫力下降无法“压制”住病毒时，就会被激活、复制，沿着神经系统传播开，并且刺穿表皮引发带状疱疹的症状。
随着人年龄的增加，免疫力会呈现随年龄变化的趋势。新生儿和婴儿的免疫水平较低，成年后随着免疫系统的完善，以及各类疫苗的接种，对很多感染病原都保持了较高的保护水平；在一定年龄以后，随着年龄的增长免疫水平也会逐渐下降，出现“免疫衰老”。这也就是为什么带状疱疹多发于老年人群。
日本的一项研究显示，2013年到2015年每一例60岁以上带状疱疹患者产生的直接医疗费用约为4.4万日元，由此预估每年带状疱疹带来的经济负担约为200亿日元，折合人民币约10.17亿元。另据中国医师协会全科医师分会名誉会长杜雪平接受媒体采访所说，中国每年花在带状疱疹疾病治疗上的费用也有13亿元左右。
除了经济上的损失，更重要的是身心疼痛。这种疾病从外观上看一般是密集的水泡，因为长在神经上，疼起来像火烧、像刀割，严重程度可超过分娩之痛，有人因此患上了抑郁症，甚至有自杀倾向。如果不幸长在脸上、眼睛上，还有毁容、失明等风险。患过带状疱疹的人也有5%左右的复发率。
尽管从民间偏方到正规的中西医，都有治疗带状疱疹的方法，但是，相当一部分人都逃不开疼痛的折磨。其中最令医患头疼的带状疱疹并发症PHN，也就是皮疹退去后仍然持续疼痛的综合征，一般会在9%到34%的患者中出现。个中滋味恐怕只有得过的人才懂。
这些都给预防、减轻症状、减少并发症的疫苗留下了空间。
在前述提到的上海疾控中心2020年所做调查中，虽然接种带状疱疹疫苗整体意愿不高，但是在患过带状疱疹的人群中愿意接种的比例高达64.58%；看到周围人患过带状疱疹的188名受访者中，也有超过半数愿意接种带状疱疹疫苗，超过了整体水平。
这也意味着，吃过带状疱疹之苦的人，即便是知道花了钱还是可能会发病，也甘愿赌一赌运气。
从根本上说，人类对带状疱疹的研究还远远不够。常荣山进一步向虎嗅指出：“如果有一种水痘-带状疱疹疫苗，出生时接种上以后，不仅可以保护婴儿期不得水痘，而且成年以后也不得带状疱疹，那才是最理想的状态。”
更多的“玩家”入局，更多竞争者为争夺市场而争相开发，也有望会加速这一天的到来。