出品丨虎嗅科技组
作者丨苏北佛楼蜜
编辑丨陈伊凡
题图丨视觉中国
新冠疫情“成就”了mRNA疫苗，也成就了这项技术和深耕于此的公司们。
时间流逝，mRNA新冠疫苗似乎无法容纳领域内头部公司的“野心”。如今，mRNA技术领域佼佼者Moderna给出选择，生财有道。
北京时间2月23日，Moderna与Life Edit两家公司达成合作，将共同开发创新的活体基因编辑疗法。简单来说，Life Edit的技术将与Moderna的mRNA平台相结合，开发针对迄今为止未公开的“具有挑战性的遗传疾病”的体内基因编辑疗法。mRNA的应用场景不再局限于传染病。
根据Life Edit的官方网站消息，其公司平台拥有大量、多元的单碱基编辑器以及RNA引导性核酸酶（RNA-guided nucleases，RGNs）。与CRISPR系统中Cas9这类传统核酸酶相较，RGNs尺寸较小，因此在递送上较具灵活性。
此外，Life Edit拥有一系列识别间隔序列前体临近基序（protospacer adjacent motif，PAM）的核酸酶。PAM是决定核酸酶与基因组结合位置的短DNA序列，因此拥有识别不同PAM的核酸酶将有助于靶向导致疾病的不同基因组位点。
消息一出，业内人士纷纷给出评论——mRNA疫苗正在冲破传染病这一单一病种，朝着更广阔的天地高歌猛进。与此同时，如此努力的Moderna背后却危机四伏。
逆水行舟、危机四伏的Moderna
毫无疑问，新冠疫情让Moderna发了笔“横财”。
据统计，Moderna的COVID-19疫苗去年带来了184亿美元的销售额。但花无百日红，根据该公司发布的最新财报显示，第四季度的净收入可能下降72%，原因是去年全球疫苗接种推动后疫苗需求减少。
据投资技术公司Visible Alpha估计，该公司的利润可能从去年同期的49亿美元或每股11.39美元降至18亿美元或调整后每股3.74美元。收入可能从去年同期的71亿美元下降31%至50亿美元。
分析师估计，这些销售额到2023年可能会下降多达60%。由于该产品是其唯一的商业化药物，Moderna 正在通过一系列其他潜在资产来加强其产品线。
在这方面，Moderna选择押注在流感疫苗上，但结果却不尽如人意。试验结果显示，mRNA季节性流感疫苗的III期候选疫苗对甲型流感有效，但对乙型流感却开了一剂哑炮。
不过，Moderna总裁Stephen Hoge认为，中期试验结果标志著mRNA流感疫苗开发取得了重大进展，公司对其安全性和耐受性都倍感鼓舞。他指出，这些病毒导致大多数老年人感染的罪魁祸首。
同时Stephen Hoge也指出，虽然Moderna无法在对B型流感病毒株试验中达到预期效果，但是“公司已经更新了疫苗，我们相信这可以提高其对B型流感的免疫反应”，公司计划在下一次临床实验中尽快确认这些进展。
值得注意的是，高盛的分析师则认为，尽管这次试验显示出了疫苗的良好耐受性，但是结果的好坏参半，仍然引发了人们对该产品监管前景的担忧。
一个月前，Moderna公司还表示，其针对呼吸道合胞病毒(RSV)的mRNA-1345疫苗被证明对治疗老年人流感有效。
根据研究结果显示，在60岁及以上有两种或两种以上症状的患者中，mRNA-1345在预防下呼吸道疾病方面有近84%的有效性。此外，该疫苗对有三种或三种以上症状的患者有效率为82.4%。Moderna表示，试验过程中没有出现安全问题，共有来自22个国家的约3.7万人参加了试验。
Moderna公司开发的RSV疫苗采用与新冠疫苗相同的RNA技术，后者是所有疫苗中有效率最高的疫苗之一。公司计划在2023年上半年向美国食品和药物管理局(FDA)申请批准该疫苗。不过，目前为止，FDA尚未批准过任何RSV疫苗。
根据美国疾病控制与预防中心的数据显示，这种病毒每年导致6万至12万人因此住院，甚至每年导致6000至1万名老年人死亡。更令人担忧的是，由于过去两年的新冠疫情封锁措施结束，去年秋季，美国RSV感染人数大幅飙升。
无论如何，Moderna至今仅有一款新冠疫苗在售，而随著新冠疫情放缓，该疫苗的需求已经出现了大幅下降，眼下，这一款RSV疫苗将成为公司的关键成功因素，摩根士丹利的分析师认为，RSV疫苗市场估值在70-100亿美元之间。
等待Moderna的，是逆水行舟的局面，只需成功，不许失败。
安内未果，攘外更难。
Moderna正和其竞争对手辉瑞及其德国合作伙伴BioNTech 就新冠疫苗的技术专利展开法律斗争。该案件的审判将会于本周末开始，在伦敦高级法院举行初步听证会，并在2024年4月宣判。
去年8月，Moderna对辉瑞和BioNTech提起诉讼，称后两者侵犯了Moderna的两项mRNA技术专利。上周，美国司法部表示支持Moderna。
而在提交给特拉华州联邦法院的当中，美国司法部认为，美国应该对任何违反Arbutus Biopharma 公司和Genevant Sciences专利的行为负责因为，这些专利是根据Moderna为政府的全国疫苗接种计划提供疫苗的合同出现的。
即便危机四伏，Moderna继续仰赖着其新冠疫苗的红火售卖。2022年新冠疫苗的销售额约为184亿美元，符合该公司的年度预测。此外，Moderna表示，预计其该疫苗的销售额将在2023年达到至少50亿美元，而此前11月的预测为减少45亿至55亿美元。
Moderna的"出埃及记"
一招鲜的日子已经成为过去，等待Moderna的是必须跨出舒适圈的行动。
目前，Moderna正在与制药巨头默克合作，构建其肿瘤学平台，计划为晚期黑色素瘤患者开发一种mRNA 癌症疫苗。与单独使用治疗该疾病的神药“Keytruda”相比，接受疫苗加 Keytruda 治疗的患者复发或死亡风险降低了44%。
1月，Moderna 预付了3500万美元与专注于肿瘤学的CytomX达成交易，潜在的里程碑支出高达12亿美元，合作伙伴将开发条件激活mRNA癌症疗法。
在癌症之外，Moderna还在罕见疾病领域当中进行研发。例如，Moderna与Vertex Pharmaceuticals进行合作，开发有望根治囊性纤维化（CF）肺病的mRNA疗法VX-522，此疗法的单剂量递增临床试验已于今年1月启动。
但竞争对手也没有闲着，并且双方走的路竟然有些莫名的相似。
首屈一指的竞争对手BioNTech同样选择与辉瑞联合开发四价修饰RNA（modRNA）流感疫苗，此在研疗法于去年9月完成3期临床试验的首位患者给药。
而在癌症领域方面，BioNTech的首席战略官Ryan Richardson先生在上周的硅谷银行证券公司（SVB Securities）会议上提到，目前BioNTech有多款针对黑色素瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌等实体瘤的癌症疫苗正在进行开发。
此外，公司与基因泰克（Genentech）共同合作开发个体化癌症疗法RO7198457（又名BNT122）。此疗法与一般癌症疫苗的不同之处在于，此疫苗能够通过其基于尿苷的RNA配方以及微脂体（lipoplex）的静脉注射来增强T细胞反应。
在去年6月所公布RO7198457的临床1期试验结果显示，在19位经手术肿瘤切除的胰腺癌患者中，有一半产生T细胞反应，这些产生免疫反应的患者，展现延长的无复发生存期。RO7198457同时分别在黑色素瘤与结直肠癌患者中，进行临床1、2期试验。
双方似乎都在暗自较劲，看谁能率先摆脱新冠疫苗的“高光时刻”，走上新的赚钱之路。但可以确定的是，今年的Moderna，路遥崎岖，风光难继，但走出舒适圈并非易事，在未来的几年里，Moderna毫无疑问地将迎来一段阵痛期。