出品丨虎嗅科技组

作者丨苏北佛楼蜜

编辑丨陈伊凡

题图丨电影《我不是药神》


当TIGIT单抗在小细胞肺癌和非小细胞肺癌上双双失利，罗氏给出的选择是坚持到底。

 

2022年5月11日，罗氏公布TIGIT+PD-L1联合疗法 tiragolumab（药品名称）治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的三期临床结果，称未达到主要终点无进展生存期，而在不久之前，该药物在小细胞肺癌临床中同样折戟。

 

当地时间2023年5月29日，面对失败项目是否会重启的问讯，罗氏高管在电话会议中略带尴尬地的回避着外界对失败项目是否会重启的问讯，但首席执行官Teresa Graham仍表示，大型制药公司“仍然对 TIGIT靶点非常感兴趣”，并暗示“其他几个数据集将在今年晚些时候发布”。


外界认为，罗氏的TIGIT此次将剑指肝癌。

 

TIGIT是另一个可能与PD-1通路协同效应的靶点，由于它可以同时阻断多个免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫力，让其极有可能是免疫治疗下一幕大戏的主角，也成了各大药厂的兵家必争之地。

 

时间回到失败的起点，2022年罗氏的失败，让TIGIT这一潜在重磅靶点遇挫，大量创新药公司受到余波影响，一边面对着接连下跌的股价感慨失利，一边又略感可惜，期待仍有一救。

 

如今，罗氏是否真能如其首席执行官所言选择自救，TIGIT和罗氏又能“起死回生”，拯救罗氏的股价吗？


再“啃”硬骨头


曾经被誉为免疫肿瘤学未来的TIGIT曾给无数制药公司带来过希望的光明，后又用失败的永夜予以回应。

 

它是一种抑制性免疫检查点，主要在自然杀伤细胞（NK）和T细胞上表达，与配体结合后，TIGIT通过其抑制性基序将抑制信号传递到细胞中，并使一系列激活下有信号的细胞蛋白失活，在抑制抗肿瘤反应中起着核心作用。

 

2009年，TIGIT由创业公司基因泰克的科研团队首先发现。也正是在这一年，罗氏以468亿美元的价格收购了基因泰克，为后续入局TIGIT抑制剂开发竞赛打下基础。

 

科学家认为它或许可以与PD-1药物产生协同效果，联用发挥出1+1大于2的效果，这种能力一度令TIGIT被视为免疫疗法的热点，甚至获得“下一个PD-1”的称号。

 

最近10年内，以PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为代表的免疫疗法诞生，它通过解除肿瘤对细胞免疫的抑制作用，激活人体T细胞发挥抗肿瘤作用，它的有效性主要体现在恶性实体瘤，在多种恶性实体瘤中均证实有效。这彻底改变了癌症治疗范式，让治愈癌症的梦想不再遥不可及。

 

不过，当前免疫疗法带来的持久临床益处只发生在一小部分患者身上，还有很多患者不能从中获益，在非选择人群的有效率只有20%左右，例如，针对部分实体瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高，而在胃癌和胰腺癌等领域未证实有效。

 

这说明一定还有其他的机制限制了肿瘤内的免疫反应，科学家们开始寻解决方案，也让TIGIT靶点成为被寄予厚望的“后浪”。

 

大厂的决策就是行业风向标，罗氏收购基因泰克、大举布局TIGIT之后，在大量药企管线中都能看到TIGIT单抗的身影，一时间TIGIT热度风头无两。


据海外媒体FierceBiotech统计，截至目前，大型制药公司在TIGIT领域的总交易金额超过了60亿美元。因为罗氏的入局，更多药企选择押注TIGIT，国外有默克、百时美施贵。国内队伍更是大排长龙，包括百济神州、信达生物、复宏汉霖、君实生物、康方生物、天境生物等头部企业。

 

 

其中，罗氏的TIGIT单抗在全球研发进度最为靠前，作为TIGIT单抗领域的领头羊，罗氏重点研发药物tiragolumab的任何进展也都被视为风向标。

 

但紧接着，接二连三的失败让风向标逐渐倾斜。

 

2022年3月底，罗氏宣布关于tiragolumab（TIGIT抗体）联用Tecentriq（PD-L1单抗）治疗小细胞肺癌SKYSCRAPER-02（490个病人）三期临床失败，小细胞肺癌并不是最常见的肺癌类型（占比大概20%左右），而且小细胞肺癌的组织特征和非小细胞肺癌差异极大，临床缺乏有效的治疗手段。

 

面对失败，罗氏调转船头将目标移至非小细胞肺癌，希望能逆转颓势，但结果同样不尽人意。

 

仅仅3个月后，去年，5月10日，罗氏公布了tiragolumab相关III期临床试验的中期结果，称用于治疗非小细胞肺癌的试验未达到其无进展生存期（PFS）的共同主要终点。另一个共同主要终点总生存期（OS）分析还不成熟，还需要完成下一阶段才能完成分析。这意味着，关于TIGIT免疫疗法一线治疗非小细胞治疗的试验阶段性失败。

 

罗氏溃败了两次，葛兰素史克和默克等公司也在TIGIT的泥潭中苦苦挣扎，今年二月，知名药企百时美施贵宝对外宣称，公司决定终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验，原因是出于安全因素考虑。TIGIT的未来开始走向破朔迷离。


如今，罗氏高管们在口头上走钢丝，称公司其中一个部门一直在评估tiragolumab与Tecentriq和 Avastin 在无法切除、局部晚期或转移性肝细胞癌 (uHCC) 患者中的疗效，该结果在美国临床肿瘤学会年会之前以摘要形式发表，共涉及58名患者。在此项肝癌研究中tiragolumab组的客观缓解率 (42.5%) 明显高于标准治疗组 (11.1%)。在11.1个月时，tiragolumab 组的中位无进展生存期也比单独接受 Tecentriq 和 Avastin 的患者记录的4.2个月长。（中位无进展生存期越长，则表明治疗效果越好。）

 

与去年惨痛的失败相比，今年的罗氏多了一些好运，迎来了久违的成功和片刻喘息的机会。罗氏之所以执着于啃下TIGIT单抗这块硬骨头，除了自身已经投入大量精力及资金外，源于TIGIT靶点自身的魔力，即使它伴随着风险。


摇摇欲坠的靶点“TIGIT”


免疫治疗的出现是近年来肿瘤治疗的重大进步，目前已成为肿瘤治疗不可或缺的一部分，甚至被称为具有广谱抗肿瘤作用的神药。然而，PD-1的治疗的整体有效率较低，因此寻找新的无相应抗体药物的新靶点正成为很多国内外药企竞相攻克的目标。

 

2018年，中国科学技术大学的田志刚、孙汭教授就在《Nature Immunology》发表了关于TIGIT作为潜在的抗肿瘤价值。

 

他们发现肿瘤发展过程中如果TIGIT的存在，免疫细胞就会常常处于耗竭状态，这种情况下，即便使用免疫治疗提高免疫细胞的抗肿瘤能力，效果依然有限。而抗TIGIT单抗可逆转免疫细胞耗竭的状态，从而提高患者免疫系统的抗肿瘤能力，并有可能对多种肿瘤有效。

 

简言之，树突状细胞从死亡的癌细胞中获取抗原，然后进入淋巴结激活T细胞，激活的T细胞离开淋巴结进入循环系统，穿过血管壁浸润到肿瘤微环境中，T细胞通过特异性受体识别并杀死肿瘤细胞，然后再继续循环。


TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞，与PD-1的单一路径不同，TIGIT抗体不仅阻断TIGIT/PVR信号通路，能达到同时解除肿瘤对肿瘤浸润性T细胞和NK细胞的抑制，一箭双雕。这意味着如果充分发挥TIGIT的协同作用，就能进一步克服PD-1的低效率，让更多患者受益于免疫疗法。


罗氏希望借由TIGIT彼此成就，即便这条路并不好走，前赴后继地“后浪们”仍在深水区挣扎，源于TIGIT这一靶点背后有太多不确定性。

 

PD-1之后，TIGIT曾被认为是最有前景和潜力的靶点之一，但是其研发进程并不顺利。当下，TIGIT能否走向成功还是一个未知数，最主要的原因是其作用机制复杂，医学界尚未完全清楚。

 

目前管线中有TIGIT产品的布局企业几乎都选择了与抗PD-1/PD-L1抗体联用，原因在于，早在2020年，罗氏就曾公示了一个事实：tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0，这意味着，TIGIT单药基本无效，其需要与其他药物联合使用。

 

但从已有披露的TIGIT单抗+PD-1单抗联用临床数据看来，其带来的临床效益并不牢靠，TIGIT的研究并未如业界期待的那样进展快速且热烈，反而接二连三传来临床失败的消息，人们对TIGIT的信仰也在摇摇欲坠。

 

业内认为，与PD-1/L1联用并未取得成功的因素很多，可能是PD-1/L1的强效掩盖了TIGIT抑制剂的治疗效力，也可能是过于积极的前期试验结果，不具有太多代表性，却放大了业内对TIGIT抑制剂后期临床的期待。

 

罗氏在肝癌上的数据也许会给风雨飘摇的“TIGIT”带来一点信心，但想要“复制下一个PD-1神话”的伟大愿景走进现实，长路仍漫漫。