出品丨虎嗅科技组

作者丨苏北佛楼蜜

编辑丨陈伊凡

题图丨电影《达拉斯买家俱乐部》


艾滋病无法治愈的阴影像个蛰伏于暗处准备随时出击的史前巨兽，令人恐惧。

 

如今，德国一名53岁的男子似乎成功杀死了它，他成为了第三个彻底清除体内病毒的HIV感染者。用到的技术，就是干细胞疗法。

 

多年来，针对HIV感染者，医学界秉承着抗逆转录病毒治疗 (ART)，目的是将病毒降低到几乎检测不到的水平，并防止其传播给其他人。

 

但免疫系统则会将病毒牢牢“锁”在体内，如果患者停止服用抗逆转录病毒药物，病毒就会开始复制和传播。

 

真正的治愈方法是消除这个“病毒库”，这点人类曾做到过。一名称为“杜塞尔多夫患者”的男子于2018年停止服用抗逆转录病毒药物，此后一直没有感染艾滋病毒。

 

如今，干细胞疗法创造了艾滋病治愈的“奇迹”，但背后的细节更加精彩。

 


创造奇迹的干细胞疗法



干细胞是人体的原材料，是产生其他所有具有特殊功能细胞的细胞。在人体或实验室的适当条件下，干细胞分裂形成更多的细胞，这些细胞被称为子细胞。

 

这些子细胞要么变成新的干细胞，要么变成具有更细化功能的特化细胞（分化），例如血细胞、脑细胞、心肌细胞或骨细胞。除了它以外，人体中没有其他细胞具有生成新细胞类型的天然能力。

 

干细胞技术首先用于治疗蒂莫西·雷·布朗，被称为“柏林病人”。2007年，他进行了骨髓移植，其中被病毒破坏的细胞被来自健康供体的干细胞替代，以治疗急性髓性白血病。

 

治疗布朗的团队选择了一个具有称为“CCR5Δ32/Δ32基因突变”的供体，该基因突变可阻止CCR5细胞表面蛋白在细胞表面表达。

 

其中，HIV就是利用这种蛋白质进入免疫细胞，因此突变使细胞能够有效地抵抗病毒。

 

因此将基因编辑后的骨髓干细胞移植到患者体内，就能实现对艾滋病毒的抵抗。

 

科学家们成功了。

 

手术后，布朗停止服用抗逆转录病毒疗法并在2020年去世，之前一直没有感染艾滋病毒。

 

2019年，研究人员透露，同样的手术似乎治愈了伦敦患者Adam Castillejo。在2022年，科学家们宣布，一名“纽约患者”在14个月内没有感染艾滋病毒，也可能被治愈，尽管研究人员认为现在下定论还为时过早。

 

英国剑桥大学的微生物学家Ravindra Gupta主导了 Castillejo的治疗过程，他说最新的研究“证实了一个事实，即CCR5是目前实现艾滋病治愈的最显著的靶标。”

 

目前在我国，除已有成熟技术规范的造血干细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验外，目前仅限于医疗机构开展的干细胞临床研究，尚未有获批上市的干细胞产品 。且符合条件的医疗机构按相关法律法规要求完成干细胞临床研究后，不得直接进入临床应用。



低病毒表现水平



1981年，人类免疫缺陷病毒（HIV）在美国首次发现。该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统的失去抵抗力，最终以其它疾病而死亡。导致艾滋病病毒难以对付的主要原因有两点——高变异性以及高以隐藏性。

 

艾滋病毒并非一成不变，在传播和繁殖的过程中它常常发生一些结构和功能的变化（RNA病毒变异快），这时即便使用原先可能很有效的药，此时也不管用了，导致病毒可以继续在体内大量繁殖。针对于此有了“鸡尾酒疗法”，可这种“鸡尾酒疗法”也有局限性。

 

长期以来，医学界在临床治疗时发现，所有接受强化治疗的艾滋病病毒携带者在停止治疗后身体中很快又重新出现艾滋病病毒，并由此推断在感染者的机体中不但存在艾滋病病毒的藏身之所，而且机体的免疫系统难以对其进行有效控制。

 

在过去十年里，世界范围内使用抗逆转录病毒疗法方面的进展吸引了诸多关注，这种疗法挽救了数千万艾滋病毒感染者的生命。到2021年底，全球约有3840万艾滋病毒感染者，其中2870万人正在接受抗逆转录病毒疗法治疗。

 

但随着艾滋病毒药物使用的增加，出现了艾滋病毒耐药性，且这种耐药性近年来一直在稳步提高。

 

艾滋病毒耐药性是由艾滋病毒基因结构变化引起的，这种变化影响到药物阻止病毒复制的能力。由于耐药病毒的出现，所有抗逆转录病毒药物，包括较新药物类别的抗逆转录病毒药物，都有部分或完全失效的风险。

 

如果不加以预防，艾滋病毒耐药性很可能降低药物的疗效，导致艾滋病毒感染人数增加以及相关发病率、死亡率的提高。

 

但不得不承认，多亏了逆转录疗法，杜塞尔多夫患者在被诊断出患有急性髓性白血病时，HIV水平极低。

 

2013年，德国杜塞尔多夫大学医院病毒学家Björn-Erik Jensen 领导的团队抽出患者的癌性骨髓细胞，并用来自具有CCR5Δ32/Δ32 突变的供体的干细胞替换。

 

在接下来的五年里，詹森的团队从患者身上采集了组织和血液样本。在移植后的几年里，科学家们发现患者体内生成了“对HIV有特异性反应”的免疫细胞，这表明在该人体内的某个地方仍然存在一个病毒库。

 

詹森说，目前尚不清楚这些免疫细胞是针对活性病毒颗粒还是针对病毒残余物的“墓地”。他们还在患者体内发现了HIV的DNA 和 RNA，但其似乎从未复制过。

 

为了更多地了解移植的工作原理，该团队进行了进一步的测试，其中包括将患者的免疫细胞移植到小鼠体内。发现该病毒未能在小鼠体内复制，表明它没有功能，最后的测试是让患者停止服用 ART。

 

“这表明从体内清除HIV并非不可能——只是非常困难。”詹森说。

 

接受治疗的患者在一份声明中表示，骨髓移植是一条“非常艰难的道路”，并补充说他计划将自己的部分生命用于支持研究筹款。

 

加州大学旧金山分校的传染病研究员蒂莫西·亨里奇 (Timothy Henrich) 说，这项研究非常彻底。几名患者已经成功地接受了 ART 和抗 HIV 供体细胞的组合治疗，这使得在这些人身上实现 HIV 治愈的机会非常高。但他补充说，在某些情况下，病毒会在人体内发生变异，并找到其他途径进入细胞。目前，还不清楚人们在骨髓移植前接受的癌症化疗过程是否能帮助消除HIV。

 

但骨髓替代疗法不太可能推广到没有白血病的人身上，因为这种手术存在高风险，尤其是个体可能会排斥捐赠者的骨髓。

 

目前，几个团队正在测试使用从人体中提取的干细胞，然后进行基因改造，使其具有一种突变，叫做“CCR5Δ32/Δ32 突变”，这将消除对供体细胞的需求。

 

Jensen 说，他的团队已经使用来自具有 CCR5Δ32/Δ32 突变的捐赠者的干细胞为其他几个感染HIV和癌症的人进行了移植，但是说这些人是否能够被完全治愈还为时过早。