图片来源：Pixabay
近期，在一篇发表于《科学》的研究中，北京脑科学与类脑中心的研究人员详细揭示了哺乳动物，例如小鼠出现性饱足状态的关键原因，并进一步揭示了其如何长期影响它们的大脑和后续行为。
撰文 | clefable
审校 | 周小娟
进入性饱足状态
在探究生命的本质时，巧妙的实验设计往往能带来立竿见影的效果。在对于绝大多数生物生存和繁衍极其关键的性活动中，科学家曾进行过这样一个实验：他们将一只雄性大鼠和4~5只发情期的雌性大鼠放在一个笼子里，发现雄鼠会开始逐一与所有雌鼠重复交配，直到精疲力尽。
随后，无论这些雌鼠如何引诱雄鼠，它好像都不会再有任何性反应，进入了性不应期。无论是大鼠、公鸡还是其他采取一夫多妻制的动物，当雄性成功和雌性动物交配后——完成多次射精后（对于大鼠来说是至少6次射精）——通常会进入性饱足状态（sexual satiety），并在这一时期失去交配兴趣。不过，在这个状态下，雄鼠其实没有生理上的疲惫，因为它们还能正常地进行其他活动。
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一些研究曾进行了测量，评估了进入性饱足状态的雄鼠何时可以完全恢复。他们发现在1~2天内，70%的雄鼠不会再交配，即使有新的雌性出现；3天后，绝大部分又可以重新交配了，但是，只有30%会射精3次——没有回到最佳状态（至少6次射精）。而想要完全恢复，需要坚持无性生活长达15天。类似的现象也存在于多种动物，包括恒河猴和人等灵长类动物中。
大脑中的改变
性饱足状态看似在抑制雄鼠的繁殖能力，但对其成功传递自己的基因十分重要。它既能避免过度、冒险的性行为（比如精尽鼠亡或者只和少数的雌性交配），让它们能保持精力寻找新的伴侣，且能提高精子的受精率（精子的活力也会受到小鼠自身状态的影响）。对于不同的动物来说，进入性饱足状态的时间和射精行为、次数等都有密切关系，而且会对它们脑部的一些区域产生明显的影响。
不过，其中更多详细的细节，目前还并不清楚。而近期，在一篇发表于《科学》（Science）的研究中，由北京脑科学与类脑研究中心李莹教授领导的研究团队就揭示了这些性经验带来的改变会如何体现在神经通路上，进而引发长期的行为决策改变。
北京脑科学与类脑研究中心研究员李莹 （图片来源：北京脑科学与类脑研究中心官网）
首先，射精是极其重要的。以雄鼠和雌鼠（小鼠）为例，它们在多次成功的交配之后，都会失去交配的兴趣。对于雌鼠来说，即使只感知到伴侣的射精过程而没有实际受精（实验中，研究人员切除了雄鼠的输精管），它们后续对性活动的接受程度也会迅速降低。但如果将雄鼠和雌鼠在未射精前的插入过程分开，则双方都不会失去交配的兴趣。
研究人员还观察到，射精行为会激活它们的数个脑区，促使c-Fos蛋白的表达，包括终纹的后床核（BNSTp），杏仁核后背内侧（MeApd）和下丘脑核内侧束（mSPF）等。在另一种情况下，当研究人员狠心将进行3~5次插入、但还未射精的雄鼠和雌鼠分开时，他们发现射精后的雄鼠与这种状态下的它相比，激活最明显的是BNSTp。也就是说，射精主要改变BNSTp的神经活动。
一直兴奋便无法再交配
因此，李莹教授等人还想深入探究一下BNSTp脑区中被激活的神经元，以及确认它们是否会编码性相关行为和状态变化。
他们利用单核RNA测序技术（snRNA-seq）发现BNSTp中主要含有2种神经元簇，分别表达基因Esr2和St18。在前一种神经元（BNSTEsr2）中，有50%会在射精后激活——这个现象在雄鼠和雌鼠中都存在。后一种神经元（BNSTSt18）主要在交配前期激活——在雄鼠进行社交嗅探和刺激射精的插入行为时激活，射精时反而不会激活。
在射精结束、雄鼠和雌鼠分开后，它们的BNSTEsr2神经元中有一部分的激活程度会快速降低，但还有一部分会进入过度兴奋的状态，至少能持续30分钟。这一意味着，在一次成功的交配后，一部分BNSTEsr2神经元可能会对小鼠大脑的这种内部活动进行编码。李莹教授在接受《环球科学》的采访时表示，“我们基于小鼠的脑片电生理数据，发现BNSTEsr2的神经元在性饱足时期内有持续兴奋的特征，主要是一部分这类神经元在群体水平上兴奋产生的结果。”
图片来源于原论文相比于没有射精时，当雄鼠进入性饱和状态后，这部分神经元会表现出更大幅度和更高频的自发Ca2+活动，并且这种现象在性饱足状态持续的数天里一直存在。李莹教授表示：“这个现象也是这类神经元的一种群体性生理活动。”她们找到了一个规律：当雄鼠射精后，自发的Ca2+活动会升高，持续数天，随着雄鼠恢复交配能力，这种Ca2+活动也会降低到基线水平。在再次成功交配后，Ca2+活动会重新升高，而雄鼠会再次进入性饱足状态。
这个现象不止存在于雄鼠的大脑中，雌鼠在成功交配后，BNSTEsr2神经元的自发Ca2+活动也会明显增强，且会一直持续，与是否成功怀孕无关。这种增加通常持续整个假孕期（出现类似怀孕的症状）、怀孕期和哺乳期，在交配行为恢复后，也会降低到基线水平。
此外，相比于无性经验和从“性饱和状态”中恢复的小鼠，他们发现无论是雄性和雌性小鼠，处于性饱足状态（交配36小时~48小时后）时，大脑中一部分BNSTEsr2的神经元会表现出更高的兴奋性。在这个过程中，这些神经元的膜电位会发生改变，产生动作电位的阈值会更低，自发放电频率也会更高。而这种过程离不开另一种关键的蛋白质——环核苷酸门控（HCN）阳离子通道，这种蛋白质由Hcn1基因表达产生。
这种通道蛋白会在BNSTEsr2神经元中大量表达。李莹教授说：“我们利用了原位杂交的方法，研究了不同状态（交配前、性饱足和恢复后）下，小鼠BNSTEsr2的神经元上Hcn1 mRNA表达的变化，发现这种mRNA的表达在性饱足状态时升高。但当小鼠在休息10-16天后恢复到交配前的状态时，Hcn1 mRNA也会回到最初始的表达水平。”Hcn1 mRNA的水平升高能间接显示，该通道蛋白在细胞内的水平升高。在小鼠性饱足状态期间，这种通道蛋白可以维持神经元的兴奋。
左图：蓝色为雄鼠行为，橙色为雌鼠行为。BNSTEsr2神经元在雄鼠射精以及之后的性饱足状态中均处于激活状态，并在雌鼠和雄鼠成功交配后，降低它们内在的交配动机方面具有特殊作用。此外，李莹教授还表示：“动作电位或者自发放电的产生和消退，通常也伴随着胞内钙离子溶度的变化。但在分子水平上，关于钙离子和Hcn1具体如何发挥作用，还有待进一步的研究。”另外，她们推测关于最终BNSTEsr2神经元的电位如何恢复正常的，可能与该神经元上Hcn1的表达减少有关。但这个过程主要存在于雄鼠中，对雌鼠没有明显影响。而雌鼠如何维持“性饱足状态”，可能还涉及到其他复杂的机制。性行为可以操纵
不过，既然性行为带来的影响会受到特定神经元的影响，那么改变这些神经元以及关键蛋白质的活动，应该足以改变小鼠的性行为。她们也进行了一些尝试，例如通过一些病毒或者药物（氯氮平-N-氧化物）来抑制性饱足状态下雄鼠BNSTEsr2神经元的活动，发现不需要数天，在30分钟以内，6/7的雄鼠会脱离性饱足状态，恢复交配行为，并且能成功射精。对于雌鼠来说，它们的性接受能力也会恢复，也就是说可以继续进行交配。
图片来源于原论文如果改变得更彻底一点，例如在交配前选择性杀死雄鼠的BNSTEsr2神经元，它们会持续交配数天，但会一直无法达到性饱足状态。另外，使用基因编辑技术选择性敲除BNSTEsr2神经元中的Hcn1基因，雄鼠也会表现出明显的性饱足状态缺失。
与之相反，如果在最初的嗅探阶段就激活BNSTEsr2，雄鼠可能会直接进入“性饱足状态”，放弃接下来的整个交配过程。研究人员也以此证实，BNSTEsr2神经元在雄性性饱足状态下激活，是抑制了它们的交配动机，而没有专门抑制交配动作。
论文的3位并列第一作者和通讯作者 这项研究首次详细解析了短暂性经验能在大脑中持久表征的神经机制，以及这种表征如何长期影响动物行为。李莹教授说：“性行为是对个体的生存和种群的繁衍十分重要的本能行为，它在演化上具有保守性，并且受固有的神经环路调控。我们的研究在揭示性经验如何引起大脑内部状态改变这一重要科学问题上，具有重要的突破。这项研究也为我们理解性经验如何引起大脑持久改变提供了一个全新的角度。”类似的神经调控的机制可能也存在其他的认知和社交过程中，比如打斗的成败经验会长期影响个体的状态等等。
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