注：去年底新冠疫情高峰时，“免疫球蛋白”和“人血白蛋白”因被传有治疗之效，接连遭到抢货；但两者其实并不完全对症，前者原本主要用于免疫缺陷疾病患者、部分罕见病患者等治疗，后者用于大出血等重症病人抢救。这也侧面反映出这些血制品的稀缺：由于血液制品的严格管理规定和漫长制作周期，其来源一直十分局限。但这项植物合成技术，能取得预期的效果吗？
本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：方涛之、武月，原文标题：《水稻造人血清白蛋白，更大的市场更艰巨的挑战》，题图来自：视觉中国
水稻除了用来吃，还能做什么？对于这个问题，答案很多。不过，氨基君今天要说的，是水稻生产药物的作用。
没错，水稻不仅能来吃，还能用来制备多种药物，比如人血清白蛋白。
人血清白蛋白是血浆中最丰富的一种蛋白质，能够挽救一些休克、大出血、手术性失血等重症病人的生命，甚至抢救新冠患者。
在我国人血清蛋白用量非常之大。根据弗若斯特沙利文数据，2021 年中国人血清白蛋白批签发量约为645.2吨。但这一药物十分依赖进口，2021年进口人血清白蛋白占比约为60%。
原因在于，目前所有在售人血清白蛋白的来源均为血浆。仅靠捐献的血浆，并不能满足国内庞大的需求，科学家们只能想方设法通过基因工程的方法大规模生产人血清白蛋白。
只不过，历经几十年的努力都未成功。这一次，正在冲击科创板IPO的禾元生物，让重组人血清白蛋白再次进入人们视线。
其核心产品植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA），是从水稻中提取出重组人血清白蛋白，目前已完成二期临床试验。
这是一条没人走过的路，禾元生物会成功吗？
脑洞大开的技术
基因工程、重组蛋白，大家都不陌生。20世纪，基因工程技术的发展开启了重组蛋白药物光辉璀璨的篇章。
1982年第一个重组蛋白类药物——重组人胰岛素上市，随后又有重组人生长激素及各种重组人细胞因子类等重要药物相继上市，这些重组蛋白药物的研发上市推动了生物药高速发展。
但它们都是利用基因工程技术，改造“工程菌”或“工程细胞”得来的，“稻米造血”，对于很多人来说，至今听起来都很是不可思议。
不过，这并非新鲜事物。或者说，植物合成生物学并不是新技术，其已经有几十年的历史。
1983年，世界上第一例转基因植物——含有抗生素药类抗体的烟草在美国成功培植。
人血清白蛋白基因进入的第一种植物也是烟草，但表达效率太低；之后又在马铃薯等植物中获得表达，受限于表达效率偏低、重组蛋白结构不正确等问题，效果同样不理想。
早在 1981 年，科学家就成功在大肠杆菌中表达出重组人白蛋白，但遗憾的是由于缺乏正确折叠和翻译后的修饰加工，这个重组白蛋白并没有生物功能。
也就是说，重组人白蛋白必须经过正确的折叠、组装和翻译后修饰才能具备其特定的结构和功能。因此，其中的关键就在于选择一个合适的表达系统。
科学家努力到现在，开发了原核表达系统、酵母表达系统、转基因动物表达系统、转基因植物表达系统来生产重组人血清白蛋白。
植物表达不理想，走细胞、酵母等“常规”技术路线的重组人血清白蛋白，经历更为曲折。2007年，日本田边三菱制药研发的重组人血清白蛋白成功获批上市。遗憾的是，这款药物并没能改变人血清白蛋白的稀缺问题，因为其临床试验数据涉嫌造假，上市两年后就遭遇撤市。
好在，这条路上仍然有药企坚持。
国内，进度最快的重组人血清白蛋白玩家是禾元生物。目前其重组人血清白蛋白已进入三期临床。值得注意的是，与大部分的重组蛋白靠酵母产生不同，禾元生物的重组人血清白蛋白，是利用水稻产生。
为了人血清白蛋白更适合在水稻种子中合成，禾元生物对人血清白蛋白基因进行了改造和优化，同时将其与水稻种子特异启动子组成新的基因，利用农杆菌将新基因转入水稻基因组中，获得转基因水稻植株。
由于采用了水稻种子特异元件，它可指导人血清白蛋白基因只在稻谷中合成。有了植株，下一步就是规模化种植水稻，然后提取、纯化人血清白蛋白。
也就是说，禾元生物用水稻种子作为生物反应器，在水稻种子中特异性表达各种重组蛋白质和小分子多肽，并将其定向储存在蛋白体中，避免目标重组蛋白受细胞质蛋白酶攻击而降解，最终获得高表达的重组蛋白。
虽然在国内禾元生物的重组人血清白蛋白进度领先，但在海外，这一产品的发展并不顺利。
潜力巨大的技术
2020年，禾元生物创始人杨代常的老东家Ventria Bioscience，一纸诉状将禾元生物告到了美国国际贸易委员会（ITC），起诉禾元生物侵犯了自己的重组人血清白蛋白专利。
历时两年，2022年9月，ITC作出调查终裁，确认禾元生物侵权Ventria专利，已将禾元生物的侵权产品排除美国市场。
不过，ITC也给禾元生物留了一条生路，即禾元生物重组人血清白蛋白产品中的聚合体含量高于2%的重组人血清白蛋白产品，不涉及侵权。
事情并未就此平息。Ventria Bioscience再次对这一结果提出了申诉。不管这场专利战争的最终结果如何，陷入专利之争，对未来禾元生物的出海之路绝对不是一个好消息。
好在，禾元生物的植物源重组技术的想象空间不仅限于这一个产品。围绕着植物技术，禾元生物建立了水稻胚乳细胞生物反应器高效重组蛋白表达平台（OryzHiExp）和下游技术重组蛋白纯化技术平台（OryzPur）。
前者的作用是，可以特异性表达各种重组蛋白质、多肽；后者的作用在于，对得到的重组蛋白进行蛋白提取和目标蛋白纯化，最终得到想要的产品。
基于这一技术平台，除了重组人血清白蛋白，禾元生物的管线中还布局了多款植物源产品，其中重组人乳铁蛋白溶菌酶口服液HY1002，植物源注射用α1-抗胰蛋白酶HY1003两款产品也已进入临床。
与当下的药物相比，植物分子药物有着不少好处，比如可规模化生产、成本低、安全性更好。正如前文所说，转基因植物很早就被用来开展农业新品种培育和重组蛋白表达研究。它最大的优势就是不需要大量昂贵的培养基，只需要足够阳光，就能利用光合作用生产出大量的重组蛋白。
拿禾元生物的拳头产品，重组人血清白蛋白来说。目前，市面上的人血白蛋白的价格并不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白价格仍维持在300~600元/10克。而如果植物源重组人血清白蛋白能够成功，事情就不一样了。
按照禾元生物的说法，公司可以实现1公斤稻米产出约10克血清白蛋白，实现规模化生产后，重组人血清白蛋白的生产成本将会远低于血浆分离人血清白蛋白的生产成本。
在安全性上，重组人血清白蛋白也更具优势。人类血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等传染性疾病的潜在风险，且即使经过纯化工艺也难以保证不会将病毒带入产品中，而来源于植物的重组人血清蛋白则没有这一重顾虑。
根据禾元生物招股书，2020年，国内人血清白蛋白治疗药物市场规模达到258亿元，十年后，这一市场预计将会增长至570亿元。
并且，由于专利及技术壁垒，全球涉足重组人血清白蛋白赛道的企业都较少。禾元生物之外，仅有两个国内玩家的产品处于临床阶段，国内上海安睿特重组人白蛋白注射液已完成二期临床，深圳普罗吉重组人血清白蛋白注射液处于临床一期。
看起来这是一片足够宽广的蓝海，如果禾元生物的重组人血清白蛋白注射液真的能成功获批上市，那么，凭借着低价、安全的优势，其必然有机会从如今的人血清白蛋白市场中分一杯羹。
但理想很丰满现实很骨感，与机会同在的是挑战。
一条没人走过的路
植物分子医药技术研究发展近30多年，由于其存在表达量低、纯化工艺复杂、规模化困难等问题，植物分子医药技术产业化一直发展缓慢。迄今为止，还未有植物源的重组血清白蛋白成功获批上市过。
说白了，植物分子药物究竟能不能打，谁也不清楚。因为禾元生物走的路，是一条没有人走过的路。
事实上，创业之初，创始人杨代常也曾因为纯化水平和研究方向受质疑，在做辅料还是做注射间摇摆。最后公司决定，通过辅料产品获取营收的同时，瞄准难度更大的药用注射级别。
2021年，禾元生物重组人血清白蛋白（药用辅料级别、培养基级别等产品）收入1711万元。不过，这对于其研发投入来说，杯水车薪。2021年禾元生物研发投入为7521万元。
比起研发投入，市场更大的担忧或许在于，这条没有人走过的路，真得能走得通吗？
以纯化工艺来说，根据招股书，注射级别重组人白蛋白纯度要在99.9999%以上，且要求宿主细胞杂质安全性好。这也是辅料级别和临床注射级别的重组人白蛋白的主要区。辅料级不需要像注射级一样达到99.9999%的纯度。
这是由于人白蛋白的临床使用剂量比较大，对于人体的免疫系统来说，毫克或微克级生物源杂质可能就是致命的。
可能你会想，不断纯化总能达到纯度要求。但这里还需要考虑成本的问题。如果重组人白蛋白的成本超过了人血白蛋白，又何谈成本优势？如何以低成本获得高质量的重组人白蛋白是开发该产品的核心问题之一。
再比如规模化问题，从海外发展经验来看，尽管研究人员和企业努力在传统转基因食品/饲料和植物合成生物之间划出界限，但后者仍被卷入了食品工业、监管机构、环保组织、媒体、政治家和公众之间不断升级的冲突之中。
也有不少企业成了冲突的牺牲品，比如SemBioSys Genetics，它的生物仿制胰岛素已处于 I/II 期临床试验。孟山都、拜耳、陶氏、先正达纷纷退出。
直到今天，研究人员和企业一直渴望促进植物的经济效益，寻求环境、经济和技术之间平衡措施。
当然，挫折和风险是新药研发路上的常客。这并不会改变新药向前的趋势，就像基因工程极大推动生物药的发展，回过头去看，开创性的研究是技术触发点，导致了科学研究的爆炸式增长。
而今天，越来越多尖端的生物技术平台技术正在成熟。细胞和基因治疗、mRNA、蛋白质降解物、多特异性抗体和抗体药物偶联物正在从不确定的领域跨越到接近确定的治疗领域。
这一次新冠疫情，加速了mRNA技术的产业化落地。新冠疫苗的成功，让全球mRNA选手都对该技术的未来信心倍增。
这再次告诉我们，任何科学进步取得重大飞跃背后，都有着一个鲜为人知的真理：开创性的科学看起来是行不通的，直到它最终被实现。
那么，禾元生物的植物源重组人血清白蛋白，会创造新的历史飞跃还是落入历史尘埃？
无论如何，我们都期待着人血白蛋白不再短缺的那一天。
本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：方涛之、武月