出品丨虎嗅科技组
作者丨苏北佛楼蜜
编辑丨陈伊凡
题图丨视觉中国
何时能有一劳永逸的新冠疫苗？注射式、吸入式新冠疫苗又有什么不同，哪一款更有效？针对新冠疫苗研发正在分化出几条路径，哪些路径更靠谱？
在为期三年多的抗疫战役中，时至今日，全区范围内已有数十亿人接种了冠状疫苗，疫苗已挽救了2000多万人的生命。
但不幸的是，病毒变体可以逃避原始疫苗提供的免疫力。因此，世界各地的疫苗开发商正在研究几十种 “下一代 ”新冠疫苗。换言之，不仅仅是第一版疫苗的简单更新，而是使用新技术和平台。
这些疫苗是多样化的群体，总的目标应对病毒变化提供有“弹性”且持久的保护。部分疫苗可以作用于多种病毒，甚至包含尚未出现的冠状病毒。
对此，知名学术期刊Nature于今日发布最新论文，探索了在不同技术催化下，对新一代一代疫苗的期望。
为什么我们需要更多的疫苗？
如果想要回答标题的提问，其实就是一个词：进化——病毒的进化。
第一批被批准的新冠疫苗主要针对首次确认的病毒，这些疫苗有不同类型。有些是由mRNA组成，有些是冠状病毒本身或其某些蛋白质的灭活版本，但所有的原理都是通过让肌体接触抗原（病毒的一部分）来激起免疫反应，避免疾病。
广义上讲，这种免疫反应来自B细胞，它产生的抗体可以阻止新冠病毒感染细胞，同时也来自T细胞，它可以破坏受感染的细胞，并支持其他免疫反应。
疫苗接种还产生了一个“记忆细胞”池，用于延长免疫力，即使在最初的抗体水平下降之后，在随后的感染中，记忆B细胞也能继续增殖并分化为产生更多抗体的细胞。
疫苗如何保护我们？
尽管这些疫苗对疾病提供了持久保护，但它们对病毒感染的保护力在几个月内就会逐渐减少。而且新冠病毒的变种（如Omicron等）已经进化出突变，使其能够逃避部分免疫力。例如，由最初的疫苗产生的记忆反应产生的抗体不那么容易“抓住”Omicron。这将持续减少疫苗的保护力。
随后，各大公司开始引入第二代疫苗，以提高对Omicron变体的免疫力。希望能进一步针对特定变体，来跟上病毒的演变。因此，研究小组正在采取几种方法来开发新疫苗。
进化的病毒，迭代的疫苗
为了应对新冠病毒变种，疫苗开发商辉瑞公司和Moderna去年推出了更新的mRNA疫苗。这些疫苗被称为二价疫苗，因为它们编码了来自原始病毒和Omicron的尖峰蛋白分子。
二价疫苗主要三个方面起作用。
像其他加强针一样，它们刺激已经由以前的疫苗建立起来的记忆B细胞，这种细胞反应让人体内能够产生针对变种病毒的抗体，同时它们的效力也会随着时间的推移而加强。
当人体免疫系统察觉到变种病毒表面的尖峰蛋白时，记忆B细胞会经历一个突变和选择的进化“训练“过程，产生一个B细胞池，编码与Omicron的尖峰蛋白结合得更紧密的抗体。
最后，二价疫苗的Omicron成分也会招募新的B细胞，产生自己的抗体。
二价疫苗是怎么起效的？
这让二价强化针比原始疫苗的强化针能更好地保护人们免受Omicron感染。但即便如此，疫苗更新总是比不断演变的病毒晚一两步。科学家们希望开发出能够针对未来会产生的各种变种、提供“广泛保护性“疫苗。
一些疫苗的目标是针对穗状蛋白的特定区域产生免疫反应，这些区域在病毒变体显得十分“保守”，简单来说它们并不会变异。其中，受体结合域（RBD）是重点攻略区域，它与人体细胞上的ACE2受体蛋白结合，是人体最有效的感染阻断抗体的目标。
目前，西雅图的华盛顿大学和帕萨迪纳的加州理工学院（Caltech），正在制作“马赛克”疫苗——纳米粒子上点缀着来自新冠病毒和同家族冠状病毒（称为沙贝科病毒）的RBD，例如冠状病毒和其他从蝙蝠身上分离出来的病毒。
当一个B细胞在这些“马赛克”纳米颗粒上识别一个以上的RBD，就可以“抓住”来自多个病毒物种的上诉保守区域，随之而来的是更强的结合力。这一过程反过来又能触发B细胞的繁殖，并产生更多的抗体。
但值得注意的是，只识别一种病毒种类的RBD的B细胞结合力较弱，不会产生这种反应。研究人员希望，使用马赛克纳米颗粒将产生一个丰富的抗体池，能够识别不同冠状病毒种类的多个RBD。
动物研究表明，这些疫苗确实引发了对各种沙贝科病毒的保护性反应，第一批临床试验将在未来两年内开始。
许多第一代新冠疫苗只促使人们对SARS-CoV-2的尖峰蛋白产生免疫反应。但下一代疫苗也提供其他病毒蛋白，希望能产生更多样化的免疫反应，去安全地“模仿”感染所带来的保护力。
美国生物技术公司Gritstone正在开发一种这样的疫苗：它使用mRNA疫苗技术，包含几种SARS-CoV-2蛋白的指令。
同时，德克萨斯州的生物技术公司Vaxxinity正在开发一种基于蛋白质的疫苗，它能让人体接触到多种抗原。该公司对外表示，计划在今年申请英国和澳大利亚的授权，此前的第三阶段试验显示该疫苗是安全的，作为加强剂使用时，也能产生强烈的抗体反应。
下一代疫苗有什么不同
关于“下一代疫苗”还有另一种定义方式，即按送入体内的方法进行分类。
现有的疫苗至少使用四种方法中的一种：核酸疫苗（主要是mRNA）指示细胞制造新冠病毒尖峰蛋白；灭活疫苗使用冠状病毒本身的版本；蛋白质疫苗由尖峰蛋白或其RBD组成；病毒载体疫苗使用修改过的病毒将尖峰蛋白指令送入细胞。
下一代疫苗主要改变了上述传输机制。
其中，辉瑞和Moderna开发的疫苗由“包装在脂肪纳米粒子”中的改良版尖峰的mRNA指令组成。
在新技术中，自我复制RNA（saRNA）疫苗还包含一种酶的指令，该酶可指导细胞产生更多的穗状物副本。这意味着，与传统的mRNA疫苗相比，较小剂量的saRNA疫苗就可以达到相同、甚至更强的免疫反应。
更重要的是，较小的初始剂量也可能减少副作用。
由美国公司Arcturus Therapeutics开发的一种saRNA疫苗在2022年4月完成了一项III期试验，该公司目前已经在日本开始了另一项III期试验，并计划在日本申请授权。
除此之外，几种基于蛋白质的新冠疫苗已在全球范围内获得授权，其中包含美国生物技术公司Novavax，该公司生产的疫苗主要由新冠病毒尖峰蛋白或其RBD的稳定形式组成，成本更低。
这类疫苗的主要结构是由自我组装成足球状结构的蛋白质，上面镶有穗状蛋白或RBD。利用病毒分子的重复排列模仿去模仿真实病毒，病产生了更有力的免疫反应。
此外另一种纳米粒子疫苗已经获得批准：2022年4月，韩国监管机构批准了一种疫苗，也是由华盛顿大学开发的，含有来自SARS-CoV-2原始版本的RBDs。
一项III期试验显示，该疫苗将抗体反应比阿斯利康开发的病毒载体疫苗高几倍，该疫苗使用编码穗状抗原的黑猩猩腺病毒。然而，开发该疫苗的韩国公司SK biosciences在2022年末表示，由于韩国对该疫苗的需求较低，它已经暂停了生产。
同时。部分公司也希望不借助注射这一方式开发更加便利的疫苗。其中，部分疫苗以雾状通过鼻子/嘴吸入，或以鼻腔滴注的方式吸入。以此作用在鼻子和嘴边的薄粘膜（病毒最先作用在人体的地方）上，促使免疫反应发生，这些疫苗理论上可以在病毒传播之前阻止它发挥“作用”。
来自动物研究的数据表明这是可行的，而且至少有五种鼻腔疫苗已经被批准使用，其中我国有两种，印度、伊朗和俄罗斯各有一种。但是目前还没有数据表明这些疫苗在减少病毒感染或传播方面比注射疫苗更好。
流行病防备创新联盟（CEPI）的疫苗研发执行主任梅兰妮-萨维尔说，开发这些疫苗和其他下一代COVID-19疫苗的一个关键挑战是证明它们比现有疫苗有真正的改进，该基金会位于奥斯陆，是下一代COVID-19疫苗的主要资助者。
三年间，与新冠病毒的无声对抗里，上述技术和平台已经取得了或多或少的进展，相信在不远的未来，“新一代”疫苗们能够终止这人类与病毒被迫共舞的日子。