注：很难说2023年是美好的，但人总是要有奔头的。
与奥密克戎的缠斗是2022年贯穿始终的宏大叙事，从此起彼伏到最后一个月的排山倒海。严格地封控、突然地放开，一瞬间完成了历史的转变。
可能没有哪个年份像2022年给我们的生活带来如此巨变，给我们留下难以磨灭的集体回忆和伤痛。以至于我们如此急切地想跟2022说再见，如此殷切地渴望2023年的到来。
我们此时正站在疫情三年来最大转变的漩涡中心，全国各地陆续迎来大面积感染，我们顶着咳嗽、发烧、咽痛……告别了2022，迎来了2023，迎接新生。
每年此时，复盘和展望是虎嗅的传统，此文乃第三篇。
出品｜虎嗅医疗组
作者｜陈广晶
编辑｜陈伊凡
头图｜电影《后天》剧照
刘慈欣科幻小说《三体》中提到，地球的基础科学研究被锁死，人类科技也陷入停滞。
2022年，医药人正在感受这种绝望。
尽管三年新冠疫情，创新药研发大显身手，疫苗、特效药都是神速上线，挽救了很多人的生命，也表明人类对抗病毒已经不再完全束手无策，但是这些还并不足以解决医药行业最根本的问题。
年销超10亿美元的重磅药越来越难发现，投资回报率越来越低。当低垂的果实已经采摘殆尽，基础研究迟迟没有突破，“失败”成了本年度临床试验报道中最常见的词条。
在美国，衡量生物技术公司的XBI指数虽然略有回暖，仍然保持下滑的趋势，这也是创新药历史上，持续时间最长的一次资本寒冬。无论是中国还是美国，生物技术公司裁员、破产、变卖资产，卖出在研药品，都在悄然进行。千方百计活下去，是他们唯一的信念。
不过，值得欣喜的是，在最深的绝望中，未来正透出一缕光。
那就持续多年没有突破的癌症疫苗、阿尔茨海默病用药（老年痴呆症用药）、艾滋病用药、1型糖尿病用药等领域都出现了新的进展。
有望一针治愈疾病的基因疗法，已经发展到了新一代技术，可以将基因编辑器直接注入人体内实时编辑出错的人体基因。号称可以彻底“不可成药”问题的蛋白降解技术（PROTAC）有重要突破，可利用“泛素”，锁定目标并分解掉任何蛋白。
更重要的是，新的技术手段，辅助创新药研发的AI制药技术、类器官技术等，都在改变传统的新药研发模式。如：Alphaford2 解锁了2亿多种蛋白质结构，这几乎是自然界中所有已知的蛋白质；而类器官技术则在试图替代实验动物，解决临床试验失败率高的问题。
它们都给创新药的2023年带来新的希望。
除了科学和技术，行业竞争的加剧、国家政策的更迭，也正将生物医药行业引向新的发展阶段。2022年的哪些事情，将会影响生物医药的明天？
新药突破瓶颈仍差临门一脚
人类强大又脆弱。
2022年，还是有很多重大的健康问题让我们束手无策，包括阿尔茨海默病，也就是老年痴呆、恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及艾滋病等。不过，在这些领域，我们仍能看到希望。
首先是阿尔茨海默病用药，作为致病机理只能靠假说解释的疾病，这也是近年来各大药厂攻关的重点。
2022年11月29日，渤健和卫材共同开发的阿尔茨海默新药Lecanemab（仑卡奈单抗）三期临床试验结果正式公布，经过18个月的试验，仑卡奈单抗组患者痴呆评分下降至1.21，而安慰剂组为1.66，该药使患者认知下降速度减缓了27%，这也被认为是，降低β淀粉样蛋白可改善患者认知水平的有力佐证。该药能否获批，2023年1月6日，FDA将会给出最后的答案。
尽管前有阿杜那单抗获批而不受临床认可失败的案例，后有仑卡奈单抗容易导致脑出血的质疑，但是这一次，我们距离控制老年痴呆症真正近了一步。
第二个领域是肿瘤疫苗，肿瘤疫苗的原理，就是激发人体免疫细胞的“攻击力”，刺激它们对肿瘤细胞大开杀戒。
肿瘤疫苗有预防和治疗两种。目前能够预防肿瘤的，只有预防宫颈癌的HPV疫苗。治疗疫苗虽然研究者很多，但是自从2010年有一款产品获批，结果疗效不如预期以来，就一直低迷。直到新冠疫情中，mRNA疫苗表现亮眼，才重燃信心。
2022年12月13日，Moderna在研的mRNA-4157联合可瑞达（俗称K药，默沙东的PD-1抑制剂）开展的黑色素瘤术后防复发的辅助治疗2b期临床试验达到终点，将复发或死亡风险降低了44%。按照Moderna的计划，2023年mRNA-4157的三期试验，将覆盖更多癌种。
而他们的老对手BioNtech曾宣称2030年将推出mRNA肿瘤疫苗，同时会将mRNA技术推向自身免疫性疾病等领域。
此外，全球出现了第四例艾滋病治愈病例；碱基编辑器疗法，一针预防心脏病的在研药物；号称可以100%缓解肿瘤病情的NK细胞疗法等，都在给患者和医疗发展带来希望。
AI制药表现依然亮眼
虽然创新药的市场表现令人失望，但是帮助提高新药研发效率的新技术，却备受投资者青睐，不断掀起新的投资热潮。
他们的目标就是要摘取高挂枝头的果实。2022年延续了上一年的走势，AI制药仍然是表现最亮眼的领域。
2022年7月份，DeepMind公司在官网宣布，他们与欧洲信息研究所合作，通过AlphaFord2已经成功预测了2亿种蛋白质结构，并全部开源。据AI制药从业者证实，这已彻底改写了生物学，也标志着全新的数字生物时代来临。
AI技术正在快速融入生命科学研究，并打破常规研究方法遇到的瓶颈。
比如，在神经类疾病领域，2022年3月，AI与机器人自动化细胞培养平台合作，发现了帕金森病的隐藏特征，AI成功识别了患者的细胞，这是其他设备无法观察到的。这也成为帕金森患者新的细胞标志，是新有效药物发现的基础。
中国AI制药公司晶泰科技的自动化实验室也已亮相，有数百台规模的机器人集群，是AI 超级大脑的超级双手，可以24小时不间断地完成实验并为算法收集高精度数据。
中国的百图生科等造药新势力，也在试图通过大模型、“免疫机器人”等来重塑人类免疫系统，开拓新药研发的疆界。
2022年下半年，美国参议院通过美国食品药品管理局现代化法案，推动减少临床前试验中动物的应用，而转用更加现代的方法替代。
动物与人体内环境毕竟不同，即便是基因编辑过的动物，也很难复刻人体疾病环境，因此，很多药物在动物实验中表现很好，但是在人体却完全不是一回事。这也是新药研发失败率高的原因之一。而且因为扎堆研发疫苗等原因，最近几年，食蟹猴等实验动物出现紧缺，且价格越来越高，也增加了研究的成本。
类器官，一种利用成体干细胞或多能干细胞，进行三维培养后形成的，有一定空间结构的组织类似物，可以在结构和功能上模拟人体器官，就成为较为热门的替代方案。
尽管这一方案推行有其难点，实验动物短期内仍有其存在的必要性。类器官还是被中外监管部门所接受。第三方研究机构新思界产业研究中心在一份行业报告中指出，2020年全球类器官市场规模5亿美元，2021年到2026年，全球类器官市场规模将保持18%以上的增速。
尽管新技术到底能够在多大程度上帮助到创新药研发，仍然还有争议，但是可以肯定的是，AI、芯片、自动化等新技术的加入，将给新药研发突破瓶颈提供更多新的思路和可能性。
行业迭代升级：泡沫已破碎、新技术萌芽
创新药的前景是好的，但是不得不面对的现实是，这个冬天还很漫长。这一点在中国尤其突出。第一批回国的生物医药创业者，带回来国际上先进的技术、理念和好的项目，也确实实现了当初解决中国人吃不起药的难题。
中国的“metoo”新药（有自主知识产权，其药效与同类的突破性药物相当），生物类似药（生物药中的“仿制药”）不仅成了很多“天价药”的平替，也直接把进口药的价格打了下来。
比如“免疫之王”PD-1，国产药全年费用可以低至2万多元，进口的默沙东的K药年费用也是低至14万元，这个价格相比美国刚上市时的百万美元，也只是零头了。
然而因为国内支付体系难以支撑，同质化和缺乏突破性等，也令这些药品难以到美国的大市场去赚取更多利润，未来的前途很难打开，都是他们生存和发展的难题。属于小分子的各种“替尼”和PD-1、PD-L1单抗的时代正在落幕。
一个属于ADC（抗体偶联药物）、双抗，可以批量生产或不只对血液瘤有效的异体CAR-T、CAR-NK，最热的基因疗法，小核酸类药物等产业正在崛起，与之呼应的下一代创新药企，正在走向台前。
可以看到，曾经备受资本热捧的、做跟随式研究的创新药企，正在资本寒冬中变卖工厂、开发新业务等勉强生存和发展。
而中国ADC成了跨国药企的“香饽饽”，石药集团巨石生物制药、科伦博泰、天境药业、荣昌药业等，都有总金额数十亿美元甚至近百亿美元的“license-out”项目。
在另一个赛道，双抗类药物势头正好。前不久中国生物技术公司康方生物凭借第二代双抗PD-1/VEGF双抗，拿到了50亿美元海外授权交易。据西南证券研报数据，2021年全球双抗市场40亿美元，这一数值在几年后可以翻到807亿美元。
近年来随着美国和中国新药审评审批门槛的提高，中国创新药想靠me-too药打开国际市场的“窗口期”提前关闭了。在香港“18A”（港交所在主板上市规则中新增第18A章，允许部分尚未有盈利创新企业上市）政策刺激下形成的，以“海归科学家+热门研发管线+风险投资/许可买入”模式为主打的套利模式，迅速破产。
新一代创新药企，必须拿出真本事，老老实实研发、本本分分创新，中国创新药才可能有明天。
事实上，医药行业内的专业投资人、恒瑞制药等传统制药企业、西湖大学等高等院校，已经开始寻找新的潜在的能够满足临床未被满足需求的产品，摘取高悬树梢的果实。
同时，差异化的CAR-T、基因疗法、ADC药物、环状RNA、代表未来新药研发方向的蛋白降解药物等已经浮出地平线，将成为照亮中国创新药的希望。
生物制药竞争新格局
不过，中国想要全力发展新一代的创新药，也并非易事。全球化正在退潮，在生物医药领域，各国都想将这份力量掌握在自己手里，特别是在生物医药研发上已经颇有实力，但是生产基地普遍在海外的美国。
这一方面将中国刚刚起步的生物医药产业，推到了缺少支撑和养分来源的边缘；另一方面也正在激发中国大力发展生物医药产业的决心。
2022年9月12日，美国拜登政府签署行政法令，其中有多条促进生物产业发展的倡议，号召生物制造业回流美国，要加强美国本土产业基础，培养专业的生物技术人才，保障生物安全。此后，又宣布投入20亿美元加强生物医药研发投入。
消息一出，中国的CRO（合同定制研发机构，指通过合同形式为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务的机构）龙头企业，一贯做新药研发“卖水人”，80%以上收入来自境外合作的药明康德先大跌了一波，累计蒸发了上千亿市值。
从实力上说，中国生物医药产业与美国相差甚远，对美国还谈不上威胁。而且，按照长期以来生物医药产业内部形成的逻辑中，中国发展最好的仍然是原料药生产和生物医药外包业务。
这与美国生物医药产业形成互补——美国企业负责研发并掌握主要知识产权，研发过程中部分工作和生产通过合同外包的方式，交给其他国家和地区。在这个过程中，新加坡、新西兰等地，都是热门的生物制药投资建厂目的地，中国也逐渐成长为重要的角色。
而从源头上说，生物药开放的格局也在生变。
过去几十年，美国和欧洲都是全球生物医药研发的引领者。最近十年里，情况正在发生变化。抗体药物为例，日本和中国都在快速进步。
生物科技公司Umabs联合哈佛大学、伦敦大学研究者，借助Umabs DB全球抗体数据库盘点发现，截至2022年6月30日，全球累计获批的162个抗体新药中，美国批准了122个，欧洲114个，日本和中国，分别是83个和73个。到2021年，中国本土药企研发并获批的新药有18个。
而中国扎堆获批的PD-1等抗体药物，也逐渐成为富余的产能，可以为全球提供更多优质的代工业务；同时中国高校扩招、硕士、博士激增，以及相对更低的薪酬水平，都形成了诱人的“工程师红利”。
可以说，中美产业界的互惠互利，给双方都带来发展的机遇。
拜登政府收回生物医药供应链，彻底打破了这种平衡和愿景，是对谁都不利的决定。
与之形成呼应，在发布首部生物经济五年规划《“十四五”生物经济发展规划》的基础上，中国也开始明显在生物医药领域发力。
2022年11月初，施一公的学生颜宁宣布全职回国，她将出任深圳医学科学院创始院长，职责是“协助深圳创建一所集科研转化、学生培养等若干功能的新型研发机构”。
前不久召开的“第八届深圳国际生物医药产业高峰论坛暨2022深圳生物医药产业周”活动现场，深圳市透露出鼓励生物医药发展的重磅计划——2023年，深圳将重点建设30多个生物医药产业相关重大项目，投资总额共计300多亿元。
这还只是深圳，上海张江、北京昌平等生物医药产业园区都相继公布计划，接下来的投入都在百亿元以上，一切蓄势待发。
第三方研究机构Frost & Sullivan数据显示，2021年全球生物医药市场收入约1.39万亿美元，预计到2025年，将进一步增长到1.7万亿美元。
新的全球生物医药产业角逐下，下一个十年这个领域又将是怎样的格局？