撰文 | 燕小六、凌骏
“确实已经培训了，但手头都没药。”12月26日晚，“医学界”从北京多家社区卫生服务中心证实，北京市已组织社区进行抗新冠病毒药物奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）处方和应用培训。会上也提及其他抗病毒药物的规范使用等。但相关药物何时能到货，还有待通知。
根据培训内容，处方Paxlovid要满足一系列条件，包括发病5天内、是轻症但伴有进展为重症可能的高风险人群。所谓“高风险”是指65岁以上，患有慢性肾病或肝脏疾病、心血管病、糖尿病、慢性肺病等。
在药物到来之前，黄牛已经闻讯而动。据了解，有人在一些社区医疗机构周边，提出万元收购Paxlovid。
图源：锐景
安徽医科大学第二附属医院感染科主任医师张振华告诉“医学界”，由于Paxlovid的可及性还未得到解决，各地大医院尚且存在药物短缺，更不用说把该药大量投放进社区。
社区能开出“新冠神药”是件好事
“Paxlovid不是特殊药品，基本上所有的美国执业医生都有处方权。但它有严格的获取限制。”在美国执业的内科医生姜莎莎告诉“医学界”。
美国明尼苏达大学药学院临床副教授、心血管内科临床药师陆芸表示，美国处方Paxlovid的流程已经标准化，每个州大同小异。她所在医院是州政府医院，要求开具Paxlovid时满足3个条件，第一，有明确的医患关系；第二，明确新冠阳性；第三，符合处方要求，如50岁以上、伴有基础疾病或有重症倾向者。“针对一些贫困患者，我们医院有免费送药上门等便民服务。为保障医务人员用药，医院设有独立药房，也会给我们送药上门。”
姜莎莎称，大部分感染者会找家庭医生开药。若一时找不到或没有家庭医生，感染者到药店凭新冠抗原检测结果、证明自己阳性，药师评估后，也会给适应人群开药。
处方流程简化能让患者尽快用上药。Paxlovid获得附条件批准的临床研究显示，对于未住院、未接种疫苗、轻中度新冠感染伴有进展为重症高风险因素的成人患者，在出现症状的5日内服药，可将第28天的住院或死亡风险降低89%。超过5天再用，获益不明显。
香港大学医学院今秋在《柳叶刀》发文称，Paxlovid使用越早，对老年人越有效；能将死亡风险降低66%，将住院风险降低24%，将住院后疾病进展风险降低43%。这与Paxlovid的Ⅲ期临床试验结果相近。同期《新英格兰医学杂志》发文指出，在研究期间，Paxlovid组零死亡，安慰剂组有13人死亡。
在奥密克戎大流行下，或更需要早用药。Paxlovid含有两种成分。其一是奈玛特韦，一种新冠病毒主蛋白酶（3CL蛋白酶）抑制剂，能抑制病毒复制、降低病毒载量。奥密克戎毒株在体内复制时间相对较短，转向重症、出现肺炎等是免疫损伤所致。因此，在病毒活跃复制的最初几天，使用抗病毒药获益较大。今年7月、12月的研究都支持尽早使用Paxlovid，对奥密克戎谱系依然有不错的防重症和死亡的效力。
基于疗效，Paxlovid处方的中间环节应越少越好，给药速度越快越好。今年早些时候，加拿大魁北克省成为全球首个授予药师Paxlovid处方权的地区。加拿大药师协会7月11日呼吁，允许药师在社区开出Paxlovid，有助于减轻医院压力，扩大公民医疗服务和护理的可及性。
英国获取Paxlovid的流程也相对简略。根据英国国家医疗服务体系（NHS）官网指引，“高风险人群”感染新冠后可在线上报，NHS会在24小时内与患者联系，并通过电话评估是否适合使用Paxlovid。一旦确认符合，将以邮寄形式发放药物。
北京提出通过社区处方Paxlovid，符合我国防疫要求。国务院联防联控机制综合组12月7日发布《以医联体为载体做好新冠肺炎分级诊疗工作方案》提出“基层首诊”，称发现患者有新冠症状时，家庭医生应指导其到签约服务的社区卫生服务中心或乡镇卫生院发热诊室（门诊）就诊。
在12月20日的国务院联防联控新闻发布会上，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强表示，各医疗机构和社区层面会逐渐提供抗新冠病毒药物。他称《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》推荐了3种抗新冠病毒药物，包括单克隆抗体、Paxlovid和阿兹夫定。
上海同济大学附属东方医院药学部主任药师翟晓波告诉“医学界”，能自行到社区首诊的多为轻症。将Paxlovid的处方权下放到社区医疗机构，社区医生可以较快地从中筛出可能向危重型转化的高风险人群，是件好事。
用药禁忌多，需谨慎
Paxlovid引起很多公共话题的另一个原因，是它的很多局限性，例如价格高、无法大面积使用、用药禁忌多……
以色列是全球最早批准使用Paxlovid的国家之一。今年9月，以色列最大医疗服务组织Clalit研究团队在《新英格兰医学杂志》发布真实世界数据，发现在符合条件、没有用药禁忌的约11万感染者中，真正接受Paxlovid治疗的仅3902人，占比不到4%。分析称，医院在处方Paxlovid时面临复杂挑战，原因之一是药物禁忌过多，医生需慎重考虑是否处方，不少患者担忧药物副作用而拒绝使用。
这和Paxlovid的另一成分利托那韦有关。它能减缓奈玛特韦在人体内的代谢，延长其有效作用时间。同时，它也会影响到多种药物代谢，或致药效下降，或增加血药浓度和作用时间。
根据制药方辉瑞公司官网信息，禁止与Paxlovid联用的药物种类达25种。随着合并用药的暴露量增加，可能导致严重、危及生命或致命性事件。
翟晓波告诉“医学界”，其中包括治疗心血管病的常用药胺碘酮、依普利酮，常用降脂药洛伐他汀、辛伐他汀，以及西地那非、安眠药等。他表示，以胺碘酮为例，和Paxlovid共同使用，可能出现严重慢性心律失常。心血管病恰恰是新冠感染后进展为重症的高风险因素之一。“心血管病患者使用Paxlovid时，最好做心电监护。社区医生至少要听心率。如果患者是拿药回家自用，可以居家自测血压、心率等。”
要提升用药安全性，必须加强用药相关培训。“这个药有比较广泛的药物禁忌，自行用药的风险很大。完整读一遍说明书，就需要两三个小时。不能指望一两个小时的培训，能解答临床用药的所有疑惑。”翟晓波强调。
陆芸所在医院有一支多学科团队，由感染科医生做负责人，另有医生助理、高级护士、药师等。其他科室接诊感染者后，有时会交由这支团队、接手治疗新冠。
“在临床使用Paxlovid前，我们做了专业培训，阅读相关材料、完成考题。然后，药师起草一份工作流程，再是团队成员们携手、一起建立诊疗流程。”陆芸介绍，这个流程强调团队合作。首先要由医生判断患者病情。病人出现重症倾向，如突然出现血氧饱和度下降，医生要及时评估或处置，其职业培训更符合这方面要求。涉及到是住院观察还是居家治疗，也需要医生根据流程图和临床经验来判断。
考虑到Paxlovid和多种药物互为影响，药师会介入用药指导，确保安全性。她指出，药物从开具处方、到交给患者，会经过三道关卡。第一是处方输入计算机后，系统会筛一遍。第二，药师在发药时会根据计算机提示，再过滤一遍药物相互作用。第三，药师给患者发药会再看一下说明书等。“合理用药是我们药师的饭碗，看家本领。”
导致这一结果的原因不详。有一种理论认为，用药疗程中，新冠病毒得到短暂抑制，但仍有活病毒存在。疗程结束后，活病毒可能再进行复制，导致阳性。一项预印版研究显示，11000多名服用Paxlovid患者，在治疗后7天和30天的反弹率分别为3.53%和5.4%，不到1%者需要二次住院，反弹症状通常较轻微，无需额外治疗即可改善。
不要囤药，把药留给老人
张振华有使用Paxlovid的经验。他告诉“医学界”，经过严格培训后，让社区医生掌握基本的用药安全，总体不是什么难事。他认为，真正的问题在于社区医生该如何判断“谁该用这个Paxlovid”。
“中国有上亿高龄老人，以及大量糖尿病、高血压等各类基础疾病患者。以目前药物的供应量，远远不够开出这么多处方。”张振华观察到，合肥少数医院从上周起陆续拿到一些Paxlovid，但数量极其有限，几乎不可能为门诊的病人开出处方。“给用Paxlovid的，往往都是因其他基础病入院者，同时伴有多个高危因素，还要再经过院内专家组会诊。这个药太稀少了。如果稍微符合适应症就开处方，半天不到药就全没了。”
“美国最开始供给有限，我们只能给75岁以上者开药。”陆芸回忆。资料显示，2021年12月22日，Paxlovid获得美国药监部门“紧急使用授权”，用于治疗12岁以上、有轻度至中度症状、同时病情恶化风险较高的新冠感染者。
“药源充足的话，应该尽可能处方。若药源不充足，要倾向于老年人、合并基础疾病者。监测发放是需要的。”姜莎莎称其所在医院主要给60岁以上者开药。
张振华认为，同样是高危因素，但对新冠感染后的健康影响不同。“药不够的情况下，大医院或可采用专家会诊，综合判断哪一类患者是真正的急需用药，获益最大。如果药下放到社区，让社区医生准确判断优先用药人群，难度很大。”
在12月20日的国务院联防联控机制新闻发布会上，国家药监局副局长黄果表示，将加快新冠肺炎临床诊疗急需药品的审评审批。对于已经上市但需要扩大供给的，各级药品监管部门将采取靠前服务，加快药品上市后变更审批程序，允许企业采取委托生产等多种办法，快速增产扩能。
10月下旬中国本土企业歌礼制药已与辉瑞达成技术授权与供货协议，协议期5年，期间将为辉瑞中国生产和供应利托那韦片剂。11月29日，华海药业在三季度业绩说明会表示，正配合辉瑞公司做好相关产品本地化生产上市的各项相关准备工作。此外，石药集团已启动两项生物等效性试验，分别涉及奈玛特韦和利托那韦。如果进展顺利，首个国产“Paxlovid”有望上市。
张振华提出，即便药物供应补上来了，药物经济负担也是不得不考虑的问题。
“财新”从全国多位基层医疗机构人士处了解到，进这款药负担很大。Paxlovid在美国现由政府埋单，每盒售价500美元（约合人民币为3480.90元）。我国纳入医保后每盒2300元。基层医疗机构实行医保总额预付，即医保经办机构每年向定点医疗机构划拨一定总额，在此基础上，医院有结余则留用，超支则与医保机构分担。年底是医疗机构医保额度最为紧张的时候，需要控费，这导致医疗机构对储备昂贵药物动力不足。公立医院也有这样的顾虑。
一位社区卫生服务中心主任表示，特殊时期治病要紧，但后续希望可以由行政部门和医保协调，是否能剔除这笔额外开支。
“财新”报道，因为关注度过高，北京市纪委于12月26日晚进入社区卫生服务中心、监督廉政问题。此后将对居家服用Paxlovid者进行健康随访，并监测社区的日使用量、库存量、采购量，要达到“开出去的每一盒药都可追溯”。
正规渠道一药难求，催生Paxlovid囤药、代购等灰色行为。不少人视之为“特效药”，为自己和家人预防性购买。
然而，前述以色列Clalit研究显示，Paxlovid对年轻人效果并不明显。该研究针对2022年1月9日至3月31日进行分析，发现65岁以下人群中，接受Paxlovid治疗者平均每10万人每日有15.2人住院，未接受该药治疗者相关数据为15.8人，二者基本持平。在65岁以上人群中，用药者每10万人每日住院数为14.7人，未用药者则达58.9人。
姜莎莎说，“我们遇到过健康年轻人求药的。一般会仔细给他讲适应症、副作用。这个药会引起消化道症状，如恶心、呕吐、拉肚子，嘴里有强烈的类似金属的苦味。有些人受不了这些。”
资料来源：
1.北京新冠口服药有望下沉社区，全国能否跟上？｜大流行手记（12月25日）. 财新
2.Covid-19 Treatments Like Paxlovid Are Being Underused. Forbes
来源：医学界
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
编辑：赵 静