本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：蔡九，头图来自：视觉中国
12月13日，某平台旗下互联网医院的新冠咨询门诊，一度预售辉瑞新冠口服药Paxlovid（随后被下架）。
Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦、利托那韦构成的复方制剂。
3CL蛋白酶，是病毒在翻译RNA中的关键酶之一，负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。
通过3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦，病毒合成的蛋白质不能被剪切，形成成熟的病毒，因而病毒也就无法进行复制。
利托那韦，则能把蛋白酶抑制剂的半衰期提高以减少患者用药次数，提高疗效。从疗效来看，Paxlovid可能是当前全球最能打的口服药之一。
当然，Paxlovid也存在诸多局限性。根据Paxlovid临床研究，其仅对高龄、具有基础疾病等特征的高危群体有效。
对于没有基础疾病，或者感染天数超过5天的高危群体，可能没有太好的治疗效果；并且，Paxlovid也不能起到预防新冠感染的作用。
考虑到Paxlovid定价不低，单个疗程价格高达2980元，未来即便放开网售，是否适合我们显然要仔细斟酌。
一、“最牛”新冠口服药
市场之所以关注Paxlovid，原因在于，其是目前全球范围内疗效最好的新冠口服药之一。
在德尔塔毒株流行期间开展的EPIC-HR临床试验中，Paxlovid对新冠病毒展示出了强大的效果。
针对有进展为重度疾病高风险的人群，接受Paxlovid后第28天，因任何原因死亡的相对风险降低89.1%。
单纯从疗效来说，Paxlovid并不差。当然，你可能会有疑惑，如今毒株已经变成了omicron，Paxlovid还有效果吗？
答案或许是肯定的。
今年下半年以来，新英格兰杂志发表了一系列研究，通过在体外测试IC50数据的形式，衡量了Paxlovid的活性。
所谓IC50，即用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度，来衡量三款产品的抗病毒能力。IC50数值越大，说明抗病毒能力越弱。
今年7月份发表的一项研究结果显示，Paxlovid针对原始毒株的IC50值为2.7微摩尔，针对omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5毒株的数据为4.8、3.9、6.9、1.8、2.9、和4.4，仅略微下降。
而根据12月7日发表的另外一篇论文，Paxlovid针对XBB毒株，相较于原始毒株，IC50数据仅高出1.3倍。
从上述数据来看，Paxlovid对omicron的多个变种毒株，依然有着不错的保护效果。
与此同时，Paxlovid还有着降低Long-covid的效果。
所谓Long-covid，简单来说就是新冠痊愈后的长期影响，可能包括体温升高、干咳、疲惫等不良反应，还极有可能引发部分患者的神经系统病症。
11月6日，美国最大的退伍军人事务卫生系统，发表了一篇名为《Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19》的研究。
结果显示，Paxlovid可将Long-covid出现的风险降低26%，急性期后死亡风险降低48%，急性期后住院风险降低30%。
从数据上来看，Paxlovid的保护效果或许不能算太强。毕竟，新冠疫苗能够将奥秘克戎导致的Long-covid发生率减少74%。
但是，在目前Long-covid治疗除了疫苗无药可用的情况下，Paxlovid的效果已经足以让人欣慰。
二、Paxlovid三大局限性
当然，任何一款药物都不能过于神化，Paxlovid也是如此。根据目前的研究来看，Paxlovid已经确证了3大局限性。
首先，只有在症状发作5天内接受Paxlovid治疗才有相应的效果，且越早接受治疗效果越好。根据Paxlovid三期临床研究，在症状发作后3天内和5天内开始治疗，相对风险分别降低了88.9%和87.8%。
使用时间的限制，对于国内使用来说或许存在一定挑战。根据现有规定，只有抗原或核酸阳性患者才有资格开设处方。
而正常情况下，只有在出现症状后的第2、3天才能显示抗原阳性。也正因此，对于患者来说，Paxlovid的用药时间显得非常急迫。
其次，对于没有基础疾病的普通人来说，Paxlovid并没有太好的治疗效果。上述提及的EPIC-HR临床，针对的是高风险人群，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素。
FDA对其紧急使用授权，也仅限于：阳性、体重至少40公斤、有高风险发展为严重COVID-19（包括住院或死亡）的轻度至中度成人和儿童患者。
针对普通群体的EPIC-SR临床，Paxlovid最终已失败告终。今年6月份，辉瑞发布的EPIC-SR临床结果显示，Paxlovid治疗组虽然有降低风险的效果，但均未能显示出统计学意义，即有效性大概率是偶然事件。
另外，Paxlovid没有预防效果。
为了测试Paxlovid预防效果，辉瑞针对2957名密集成年人展开研究，即新冠抗原检测阴性，但96小时内接触过新冠肺炎患者的人群。
对于这部分人群，分别接受Paxlovid的5天及10天疗程预防感染。
结果显示，与接受安慰剂的参与者相比，接受5天疗程者新冠检测阳性几率降低了32%，接受10天疗程者阳性几率低37%。但与普通人群临床一样，这两个结果均没有统计学意义。
总的来说，三大局限性会严格限定Paxlovid的使用群体。
三、对年轻人“不灵”？
除了确证性的局限性之外，Paxlovid还存在一些尚未确证的局限性。
根据现有研究来看，Paxlovid在Omicron肆虐期间，对年轻群体的改善效果就存在一定疑虑。
8月24日，在《新英格兰医学杂志》上发表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》（Nirmatrelvir即为Paxlovid），便向外界提出了这一疑惑。
研究由以色列最大的医疗机构发起的，研究时间从2022年1月8日持续到3月31日，正好是Omicron突变株流行期间。
结果显示，Paxlovid对老年人依然有效。
在4.3万名65岁以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治疗的患者中仅有11人住院，住院率为每10万人14.7例；而在未经 Paxlovid 治疗的患者中766人住院治疗，住院率每10万人58.9例。
但对于中年人来说，效果似乎不够明显。
在6.6万名40-64岁人群中，接受 Paxlovid 治疗的新冠患者住院率为每10万人15.2例，未接受治疗的患者为每10万人15.8例，二者相差并不大。
那么问题来了，为什么“浓眉大眼”的Paxlovid也玩起了双标，对待年轻人和老年人还有两副面孔？
对于出现这一问题的原因，目前并无定论。
在一些研究人员看来，这或许是因为奥密克戎毒力的下降，导致年轻人感染病毒后症状较轻；并且，新冠疫苗接种率的提升，也使得人们的对新冠病毒抵抗力增强，最终差异不够显著。
当然，这仅是猜测。实际上，上述提及的研究也有局限性。一方面，这仅仅只是一项回顾性研究，其中会参杂诸多因素导致结论存在偏差；
另一方面，虽然观察样本超过10万人，但接受Paxlovid治疗的受试者仅有3902名，仅占比2%。过小的样本，或许也导致结果的偏差。
究竟是虚惊一场，还是在Omicron流行期间对中年人效果不够显著，还有待辉瑞后续通过更多临床数据来证明。
四、复阳问题何解？
Paxlovid另外一个需要解决的问题，是复阳问题。
自Paxlovid获得紧急使用授权以来，复阳的案例不断涌现，甚至是白宫首席医疗顾问福奇、美国总统拜登在使用Paxlovid后也没能逃脱复阳的命运。
这可不是偶然。根据一项大型临床数据，接受辉瑞Paxlovid治疗的患者中，7天和30天新冠复阳率分别为3.53%和5.4%。
不过，这项研究是在德尔塔流行期间进行的。在奥密克戎流行期间患者的复阳率数据究竟如何，尚未有明确答案。
为什么使用Paxlovid会出现复阳呢？目前尚未有明确答案，仅有科学家们提出的数种假说。
其中，最接近真相的假说，是药物暴露不足。
由于服用Paxlovid的时间是在出现症状的五天内，这时身体的免疫系统还没能被完全激活，而Paxlovid已经将病毒载量降低到了不会有任何临床症状的水平。
这也就解释了，为什么服用Paxlovid后，症状会在五天内消失。
但实际上，人体内可能还隐匿着一些新冠病毒。在药物被代谢完后，人体的免疫系统却没有被完全激活，这些病毒就会再次兴风作浪。
因此，此前辉瑞CEO也曾提出，在服用完一个疗程Paxlovid后，如果新冠症状出现反复，医生应该再给患者第二个疗程用药。言下之意，就是要加疗程。
对于这一猜测，FDA也是颇为认可，要求辉瑞对服用 Paxlovid 后出现复阳的患者，测试使用第二疗程 Paxlovid的影响。并且在2023年9月30日之前报告第二疗程临床试验的初步数据。
如果成功，那么辉瑞的用药将成功增加一个疗程，对于Paxlovid的来说这也未必不是一件好事。
当然，这仅是假设。最终能否解决复阳问题，需要辉瑞去寻找答案。
五、总结
对于新冠口服药来说，需求必然不是问题，影响天花板的问题之一，自然就成了“是否能成为家庭常备用药。
虽然Paxlovid占得先机，但对于国产新冠口服药来说未尝不是机会。毕竟，Paxlovid存在一些局限性，国产口服药可以借此弯道超车。
另外，Paxlovid的过于高昂的定价，也给了国产新冠口服药更大的生存空间。
国产新冠口服药的市场之战早已打响，入局者包括众生药业、先声药业、君实生物、科兴制药、歌礼制药等。
未来，只有满足疗效、经济价值，才有可能成为最终的王者。
本文来自微信公众号：氨基观察（ID：anjiguancha），作者：蔡九