出品丨虎嗅科技组
作者丨苏北佛楼蜜
编辑丨陈伊凡
题图丨视觉中国
没人能被同一块石头绊倒两次，除非他是罗氏。
当地时间11月14日，制药巨头罗氏发布消息，其在研的阿尔兹海默症（AD，老年痴呆）药物（ ganteneruma） 三期临床研究失败，官方给出的口径是——未能拥有具备统计学意义的治疗效果。翻译过来，即未能明显减缓痴呆症的进展，解决阿尔茨海默病早期患者记忆减退、执行能力下降等问题。
海外评论人借用“失望”形容这一消息，同样“失望”的，还有罗氏的股价。当地时间清晨，在苏黎世交易所上市的罗氏下跌5.7%，罗氏的合作伙伴德国MorphoSys暴跌25%。相反，这使得其竞争对手渤健和卫材领先一步，渤健美股盘前涨超3%。
阿尔兹海默症，一个生物科学丛林中的“沼泽”，无数公司带着探索精神进入丛林探险，却深陷其中无法自拔，礼来、辉瑞...再到如今的罗氏，都期待自己能将其征服，却又无一例外的折戟沙场。
但罗氏又是个例外，此次失败是二次尝试的结果，罗氏终于到了放弃gantenerumab的时候了吗？
赢家也失落
阿尔茨海默病被医学界认为是危害公共健康最大的疾病，其影响了超过2000万人，研究显示，至2050年将约有1.35亿人患阿尔茨海默病。
自从1906年Alois Alzheimer报道了首例阿尔茨海默病患者以来，医学工作者一直在努力探索阿尔茨海默病的病因，在阿尔茨海默病发病机制的众多学说中Aβ淀粉样蛋白说一直占主导地位。
这一学说源于对病发患者的大脑检测，发现细胞外β淀粉样斑块（β-amyloid plaques，Aβ斑）沉积和细胞内神经元纤维缠结是阿尔兹海默症的主要病理特征，Aβ斑是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）裂解形成的β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚合形成，而神经元纤维缠结是由过度磷酸化的tau蛋白聚合形成。
病理情况下，APP在β分泌酶和γ分泌酶的先后作用下形成Aβ，根据切割位点不同，可形成不同长度的Aβ，其中以Aβ1-40（约占90%）和Aβ1-42（约占10%）为主，目前认为Aβ1-42的毒性更强。Aβ学说认为细胞外Aβ斑的毒性作用导致了tau蛋白的过度磷酸化及神经元纤维缠结、突触损害，最终导致AD的发生。
这一学说主导了药物研发的具体方向。今年早些时候，渤健和卫材宣布他们联合开发的抗淀粉样蛋白抗体 lecanemab在一项重大临床试验中取得了明显效果，能够大大缓解病情，尽管关于它的许多问题仍然存在。
2021年，渤健的另一抗淀粉样蛋白药物aducanumab（阿杜那单抗）获美国FDA审批上市。尽管它的有效性充其量只能用“还可以”来形容，同时大量患者表示，自己并不相信该药物的效果，在政策层面，美国医疗保险系统迄今拒绝支付费用。
阿杜那单抗获得FDA批准后，有多位FDA咨询委员会专家接连辞职，以示抗议。同时有多位美国医生公开表示不推荐使用该药物。商业化道路也一直受阻，今年二季度，阿杜那单抗仅产生了10万美元的销售额，业绩相当惨淡。
曾经的礼来、辉瑞，如今的罗氏也在这一学说的领导下开展药物研发，可惜三巨头差点运气，并没有取得渤健一般的“成功”。
二次失败
早在2014年年，罗氏就启动了gantenerumab的首次三期试验，但在当年年底因中期分析显示“干预无效”而提前停止。
但随着渤健药物进展和上市，罗氏选择“旧瓶装新酒”，将“胎死腹中” 的研究在此提上日程，决定在另外两项试验中再次尝试使用更高剂量的抗体，许多研究人员对此感到惊讶，两项试验在30个国家招募了近2000名因阿尔茨海默症而患有轻度认知障碍或轻度痴呆的患者。
在这些试验中，与安慰剂相比，皮下注射 gantenerumab（靶向淀粉样蛋白的不同部分）仅能减缓6%或8%的认知能力下降，如上文所说，罗氏也承认这一结果“没有统计学意义”。该公司补充说，治疗去除的β淀粉样蛋白海量水平“低于预期”。
这一结果让β淀粉样蛋白假说这一病理特征遭受到更多怀疑，黄金理论正处在失效的边缘。
根据过去对gantenerumab的研究，许多科学家和生物技术分析师认为它在这两项试验中取得成功的可能性很小。甚至淀粉样蛋白假说的拥护者也没有抱太大期望。“Gantenerumab 是‘抗体’系列中最弱的候选者，所以我对这一结果并不感到惊讶。”英国痴呆症研究所所长 Bart De Strooper在采访中表示。
其实，科学界针对该假说的怀疑态度已是老生常谈，科学研究表明，如果Aβ瀑布学说是正确的，那么痴呆的严重程度应该与Aβ斑的量成正相关，而事实却并非如此，Aβ斑的密度并不随着疾病的进展而增加，而是一直保持稳定的状态。大约有20%～40%的正常人有AD的病理改变，但却没有痴呆的发生。
甚至有一种非典型的AD患者，其有痴呆的临床表现，脑内海马区同AD患者一样有大量的神经元纤维缠结，却没有或只有少量的Aβ斑形成。早期AD患者脑内Aβ斑的沉积部位与突触损害及神经元缺失的部位不相关，早期的神经元缺失部位在内嗅皮质及海马，而Aβ斑首先在大脑皮质和杏仁核沉积。
上述均说明Aβ斑与痴呆不相关，那么有Aβ斑的AD患者减少Aβ斑后其痴呆症状能否改善？
Aβ42（AN1792）二期临床试验为期6年的随访发现，AD患者使用AN1792免疫治疗后，虽有Aβ斑的清除，但却不能阻止神经退行性变的进展。患者的痴呆程度，甚至长期生存率都没有改善，这使研究者不得不重新审视Aβ斑在AD发病机制中的作用。
这就好比你在花费大量时间精力去解决一道数学题，但得出结果后却被告知依据的定理是错误的。一记闷棍让你有苦难言。如今，沉默的接力棒交给了罗氏，面对惨烈的二次失败，或许是时候放弃了