出品｜虎嗅医疗组
作者｜陈广晶
题图｜视觉中国
2022年10月5日，诺贝尔奖委员会宣布将2022年诺贝尔化学奖颁发给美国化学家Carolyn R. Bertozzi，丹麦化学家Morten Meldal和美国化学家Karl Barry Sharpless，或将原因是他们为“点击化学和生物正交化学的发展”做出了突出的贡献。
他们将共同获得1000万瑞士克朗（折合人民币645.59万元）的奖金。
其中，美国化学家Karl Barry Sharpless已经是第二次获得诺贝尔化学奖，是诺贝尔奖历史上第五位两次获得诺贝尔奖的学者，此前的4位分别是居里夫人（物理奖、化学奖）、巴丁（物理奖、物理奖）、鲍林（化学奖、和平奖）、桑戈（化学奖、化学奖）。
Sharpless与Morten Meldal是点击化学的奠基者。点击化学作为具体方法，“激活”了生物正交化学，从2001年至今，也只有21年的历史。
点击化学、生物正交化学究竟是什么技术？凭什么可以为Sharpless赢得第二次获得诺奖的机会？在实践中又有哪些应用？
化学王冠上的明珠
2001年，刚刚因为“不对称的氧化催化”中的贡献，拿到当年的诺贝尔化学奖之后，时年59岁的Sharpless又首次提出了“点击化学”的概念，旨在解决上当时困扰化学界的复杂化合物难以合成的问题。
他注意到自然界中非常复杂的核酸、蛋白等物质，都是简单的单体通过某些反应组合在一起形成的，于是设想通过某种化学反应，可以非常简单、高效地将任意两个单体拼接在一起。
这也是点击化学出现的基础。而点击化学中的点击“click”，来自扣安全带的过程，本意也有简单、高效的意味。
2002年，Sharpless团队和Medal团队分别利用“一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应”（CuAAC）实现了这个设想，并且分别独立报道了出来。
在这个反应中，叠氮与炔烃形成了一个环形结构，叫做“三唑”，被誉为“化学王冠上的明珠”，也就是扣安全带形成的“卡扣”。二人的研究，以铜作为催化剂，使原本需要在高温条件下发生的反应，在常温下也可以进行。
这相当于把单反相机变成了手机拍照，使整个过程更加高效、便捷。按照诺贝尔化学委员会主席Johan qvist的说法，点击化学就是要用简单的路线来构建功能性分子。这项技术的问世，无疑又进一步开拓了化学的边界。
不过，早期用铜来做催化剂的反应中，高价的铜容易产生生物毒性物质，因此点击化学反应无法在生物体中进行。
Carolyn R. Bertozzi改进了这种方法，在2004年发表的文章中，她将这种无铜反应命名为“应变促进炔叠氮化物环加成”并将其应用于多聚糖的追踪。这也使点击化学得以在生物体内发挥作用。
作为一种工具，点击化学最早是用于示踪，也就是在实验中跟踪物质在生物体内的分布和变化情况。
比如：研究者在A物质上加一个叠氮基团或者说“N3基团”，再将其注射到小鼠体内，几天后再注射能与N3集团反应的带有“炔基”的标记物B，N3基团就会像安全带卡扣一样锁住标志物B，从而显示出物质A在小鼠体内的变化情况。
2014年Sharpless团队又进一步六价硫氟交换反应（SuFEx），作为一种发现工具，它进一步扩大了点击化学的应用范围。
由点击化学，复杂化合物的合成也变得像拼积木一样简单、快捷。
拓展了生命的边界
更重要的是，化学为生命科学提供了更多可能。
生物正交化学是由Bertozzi提出的理论，就是生物环境中一组生物分子反应不影响或者对其他的反应没有影响或者影响甚微。
简单来说，就是两个惰性分子，在正常环境中不与其他物质发生作用，但是它们一旦相遇会产生强烈的、“爆炸式”的反应。这种特异性，使某些化学实验在活细胞中发生成为可能。
点击化学是就是正交化学的核心技术，是生物正交化学的代表。上世纪90年代，Bertozzi已经提出了正交化学的概念，在与Sharpless和Meldal并行的时空中，她也有了一定的研究成果，后者的研究成果也推动了她的研究。
“二者都是用化学的工具来拓展生物科学的边界。”北京大学化学与分子工程学院陈鹏在“赛先生”和知识分子联合组织的“诺奖全解读”直播现场指出。
从生物正交的理论到点击化学的方法，就这样有理论、有方法，也最终促成了“点击化学和生物正交化学”在短短20多年的发展后，就拿到了诺贝尔奖。
事实上，化学作为一个承上启下的学科，近年来或将的奖项一直是综合项目，正因为此，诺奖的化学奖也被戏称为“理综奖”。
而点击化学和生物正交化学，也将化学引入了功能性领域。二者在细胞图谱绘制、药物开发、生物荧光标记等领域都有非常广泛的应用。
比如：Bertozzi将这种技术用于肿瘤药物研发。她与同事们的研究认为，肿瘤表面有一些聚糖，可以保护肿瘤躲避免疫系统的攻击，抑制这种糖的作用可以更有效杀死肿瘤。他们依据这一原理研发的肿瘤药物已经进入临床试验阶段。这也是生物正交化学的一个里程碑。
近年来，生物正交化学与蛋白质工程合作也被应用于炙手可热的ADC（抗体-药物偶联药物）技术中。这种技术相比天然的技术，可以更有效地控制药物-抗体的比例，避免改变与抗原结合的亲和力，得到品质更好的药品。
在中国，生物正交化学也有较多研究。
其中，陈鹏团队首创的“生物正交剪切反应”，反其道而行之，目的是在生物正交化学中斩断化学键，通过剪断化学键来激活蛋白质，实现药物递送。他们与其他团队合作研发的“基于氨基和酚羟基的可控释放型抗体偶联药物（Cleavable ADCs）”，可以选择性杀伤肿瘤细胞。
这背后也是巨大的市场空间。仅ADC药物一项，据乐普生物招股说明书透露，到2024年全球市场规模就可以达到100亿美元以上，到2030年将超过200亿美元，年复合增长率12%。这一领域也被认为是继PD-1/PD-L1之后，又一个可能产生重磅药的潜力赛道。
生物正交化学能带来的可能性和市场空间无疑将更加广阔，对于肿瘤患者来说，也是更多生的机遇。