出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
题图｜视觉中国
“我不能感染新冠的，否则会成为全世界的最大丑闻。”
2021年1月，华山医院感染科主任张文宏在一次行业会议上曾经这样说。在当时，既是在讲接种疫苗的必要性，也是对自身疫情防控专业人士身份所负担压力的自嘲。
如今这个“自嘲”，在辉瑞CEO艾伯乐（Albert Bourla）身上变成了现实，他还因此登上了中国微博的“热搜”。
央视新闻8月15日晚消息、辉瑞官网消息，以及艾伯乐本人的社交账号都证实，这位新冠疫苗和小分子药物主要供应商的当家人，虽然已经接种了4针自家生产的新冠疫苗接种，还是不幸“中招”，核酸检测阳性。幸好症状很轻，目前正在服用辉瑞生产的小分子药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）进行治疗。
辉瑞官网信息还详细介绍了Paxlovid的原理、使用方法和获批信息等。
对此，国内网友众说纷纭：有人认为，接种自家疫苗还是“中招”，实在打脸；有人怀疑，这是不是CEO亲自下场，在给疫苗和Paxlovid带货……
而所有这些猜测背后有一个不争的事实，那就是随着新冠病毒不断变异呈现出新的特点，疫苗和药物的局限和问题不断明晰，过去两年在全球抗疫中“大红大紫”，业绩节节攀高的“宇宙大药厂”辉瑞，正处于前所未有的焦虑之中。
单药年销百亿美元的“神话”
过去两年里最风光的医药产品，莫过于对抗新冠的疫苗和特效药，特别是辉瑞/BioNTech的Comirnaty和Paxlovid。
2021年，辉瑞/BioNTech的新冠疫苗大卖367.8亿美元；2022年上半年，该产品销售额220.75亿美元，同比上一年又增长了95%。这一数据超过了畅销10年修美乐，也成了K药称王路上的“程咬金”。
小分子药Paxlovid也在今年第二季度反超了默沙东的Molnupiravir，成为用量最大的新冠小分子药，上半年销售额已经接近百亿美元，在美国处方量增长了5倍，市场占有率达到90%以上。
上述两款药品在一年半时间内，为辉瑞快速积累了超680亿美元的财富，也将这家公司的整体营收推到了一个新的高度——2021年已经超过了813亿美元，同比增长了92%，几乎是再造了一个辉瑞。辉瑞也成了公认最吸金的药企。
事实上，作为近年来最大的公共卫生事件，过去3年里，新冠疫苗和相关用药，几乎是所有的制药巨头和有能力药企的必争之地。根据全球临床数据登记平台数据，全球已发起8151项关于新冠的研究项目，其中进入1-3期临床试验的就有2474 项，这一领域是近两年全球最大的研发热门。
经过第一轮角力，目前全球范围内已经有条件批准或者紧急授权使用了辉瑞/BioNTech的Comirnaty、莫德纳的Spikevax、科兴的CoronaVac （克尔来福）、国药的 BBIBP-CorV（众爱可维）等多个疫苗，还有来自阿斯利康、礼来、博盛腾药、君实生物等的中和抗体，以及辉瑞、默沙东、真实生物、君实生物的小分子药……
可以说，这种盛况是历次疫情爆发中没有过的。在这场全球药物研发竞赛中，辉瑞无疑是佼佼者。
抛开“阴谋论”不提，这样的成就除了审评标准的降低，也是“得益于过去几十年里，人类在艾滋病、冠状病毒等长期研究的积累”。
简单而言，人类对于病毒已经不再是完全束手无策的状态了。可以看到，吉利德的丙肝药已可实现100%治愈，全球至少有4例艾滋病患者治愈的案例。
辉瑞官网回顾Paxlovid的开发过程指出，该药的原理就是抑制3CL蛋白的合成，进而阻止新冠病毒的合成。该药最初是SARS项目的研究成果，只适用于静脉注射。为了让更多人获益，辉瑞决定将其制成口服药片，“希望有助于防止发展为严重的疾病”。
为此，辉瑞集中了2000多人，涉及病毒学、口服小分子设计、合成、药理学、配方、临床开发等方方面面的专家，夜以继日轮班工作了24个月，最终拿到了“症状出现3天内口服，与安慰剂相比，将住院或死亡风险降低89%”的结果。
目前，Paxlovid尚未正式获批，FDA批准的紧急使用授权，用于“12岁及以上、体重至少40公斤、新冠病毒检测结果呈阳性、出现轻至中度症状的高危人群”。这无疑在疫苗和中和抗体基础上，又给高危人群加了一份更易获得的保护。
在中国研究3CL蛋白抑制剂、核酸等新冠小分子药物的公司也有很多。据虎嗅不完全统计，仅小分子口服药的研究企业就至少15家，在研产品覆盖聚合酶抑制剂、3CL蛋白抑制剂、雄激素受体拮抗剂等。
前不久，真实生物的阿兹夫定也已经在中国获附条件批准上市并纳入医保。在疫苗领域，不仅有重组蛋白产品获批，在第一代疫苗基础上，针对Omicron新变种的二代疫苗也在面世。
尽管现有新冠疫苗、药品仍然存在免疫逃逸、生殖毒性、耐药、复阳等问题，但是随着研究的深入，又将创造哪些奇迹，仍然值得期待。
“宇宙大药厂”的焦虑
纵观173年的历史，辉瑞妥妥是“别人家的药厂”。从生产化工产品的小作坊到“宇宙第一大药厂”，从柠檬酸、青霉素、维生素到心血管药品，再到新冠疫苗、药品，辉瑞好像做什么都能成为“龙头”。
在制药领域，自从1982年，非甾体抗炎药Feldene（商品名：费啶）成为该公司首个年销10亿美元的单药以来，辉瑞先后推出了立普妥、络活喜、西地那非（俗称“伟哥”）等一系列“十亿美元分子”，打败了强生、默沙东等一众老牌大厂。
其中，广为人知的立普妥（化学名：阿托伐他汀钙），到2018年累计销售额已经达到1644亿美元。在中国，直到2018年集采之前，它也常年雄踞销售额排行榜前三的位置。
然而，在表面光鲜背后，辉瑞的发展危机早已暗含其中。
根据《制药巨擘的成功密码》一书，辉瑞的快速发展得益于其大举并购和“适当研发+一流营销”的发展模式，“从营销和销售方面培养公司的核心竞争力”。
在“封神”的案例中，辉瑞因为看好立普妥，辉瑞拿900亿美元巨资强制并购了研发企业华纳·兰伯特（Warner–Lambert），此后为了打败默沙东的竞品，发起“头对头”研究，并说服FDA把更优的结果写入说明书……据上述书中记载，他们的营销投入是默沙东的1.5倍。
这种大开大合的打法，虽然表面营收增长很快，实际上并购花销太大，对财务指标影响很大，股价也受到影响，一度跌至24美元/股的低谷，不高巅峰时的1/10。
而且依靠大手笔并购拿“重磅药”，对于决策者的判断力和运气也都是极大的考验。
可以看到，在2000年以后，长达20年的大并购时代中，辉瑞大手笔买入了华纳·兰伯特（Warner–Lambert）、法玛西亚（Pharmacia）、惠氏（Myeth）等多个标的。最“上头”的时候辉瑞差点儿花1170亿美元买下阿斯利康、花1600亿美元买下艾尔建。
而当时辉瑞的巅峰年收入也就600多亿美元。
这段时间也正是制药产业研发主力从大药企转向biotech、新药成功率还较高的阶段。
最初，辉瑞确实尝到了甜头。比如：凭借华纳·兰伯特（Warner–Lambert）的大手笔收购，拿到了立普妥，该药后来发展成了第一代“药王”；后来买下的用于治疗男性勃起功能障碍的万艾可、抗菌药利奈唑胺、降压药络活喜等都是年销10亿美元以上的重磅药。
最重要的，通过一系列大手笔并购，辉瑞一跃从全球排名第九位成为全球第一大药厂，还成就了“宇宙大药厂”的美名。
不过命运眷顾并没有一直眷顾“操盘手”。
600亿美元买的法玛西亚（Pharmacia），从中获得的西乐葆（Celebrex）——这是一种“COX-2抑制剂”消炎止痛用药，在拿到25.5亿美元年收入后，也很快因为严重的心脏病和心脏猝死等副作用而退市，还令辉瑞陷入了患者诉讼的泥潭，面临巨额赔偿。
680亿美元惠氏并购案中，辉瑞拿到了27款生物药和6款疫苗，其中沛儿（13价肺炎疫苗）和依那西普都表现亮眼，但是花了10年时间才显现出来。
投入巨资并购，但是却迟迟没有出现立普妥式的重磅药。为此，至少两任CEO被扫地出门，辉瑞第一把交椅也越来越难坐稳。
特别是辉瑞没能赶上全球制药进入免疫治疗的“快车”。
2013年以后，随着O药、K药相继获批，全球制药行业也进入了免疫治疗时代。今年上半年K药销售额已经超过了百亿美元。据预测，这一领域的市场规模将很快超过600亿美元。
辉瑞也曾与默克合作开发一款PD-L1产品（Bavencio），但是遗憾的是，上市太晚、“适应症太小、试验数据也不太好”，还要分出一部分收益给默克，该产品并没有激起多大的水花。尽管开发还在进行，前述接近辉瑞人士告诉虎嗅，辉瑞实际上错过了免疫治疗的红利。
到艾伯特作为第六任CEO接手辉瑞的2018年，这家“宇宙大药厂”的营收增速已经在放缓。2020年因为剥离非专利药业务，辉瑞在全球制药企业中的年销售额排名一度跌到了第八位。甚至有业内人士认为，如果不是因为新冠疫情爆发，辉瑞的处境很危险。
有接近辉瑞人士向虎嗅证实，至少在全球的排名会持续下滑。
从辉瑞2021年的财报可以清晰地看到，除去新冠疫苗和小分子药，该公司原有产品的营业收入同比增幅约为6%。到2022年上半年，辉瑞总营收约为534亿美元，但是刨除新冠相关产品收入，其余产品的营收217.42亿美元，同比还下滑了1.7%。
辉瑞业绩增长的压力仍然很大。
客观来说，尽管辉瑞CEO新冠阳性的消息，在中国引起了较大的反响，但是很多国家和地区对这种疾病的重视程度已经大大降低了。更何况病毒和疫苗都在迭代，新冠疫情带来的市场红利，辉瑞还能吃多久？
事实上，有中国的病毒学专家向虎嗅分析，艾伯乐接种的是第一代疫苗，已经不能防范Omicron感染了。
2015年以后，艾伯乐的前任曾经靠涨价挽救过辉瑞，现在他很难再复制这种成功。前不久美国众议院刚刚通过了《降低通胀法案》，这一法案被称为美国版“医保谈判”，虽然有预期不会像“中国版”这么残酷，但是降药价的意图还是不容忽视。
从这个角度看，CEO感染新冠病毒也不忘带货，既是因为“人在江湖”，实际上也是“宇宙大药厂”的焦虑藏不住了。
什么药能救命？
毫无疑问，辉瑞需要一款新的“大药”，来扭转局势。
可是，新药研发越来越像一场豪赌。特别是近年来，医药研发领域的“反摩尔定律”越来越清晰，也就是说，在研发领域研发投入与产出越来越不成正比，甚至还会呈现投入越多产出越少的情况。
同写意美国医药特约评论员孟八一曾经撰文概括这一规律：1960年上市1款新药需要2到3亿美元投入和3到5年的时间，到2015年所需投入增加到了26亿美元，时间也延长至10到15年。
根据全球生物技术行业组织BIO和Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布的报告，2011年2020年新药研发的成功率不到7.6%，与2006年至2015年的数据9.6%相比下滑明显。
也就是说，尽管药企投入得更多了，但是产出却并没有成比例提高。
从辉瑞2022年上半年未审计的“成绩单”看，卖得最好的药是与百时美施贵宝合作研发的抗凝血药阿哌沙班（Eliquis）35.37亿美元，其次是“家庭版”沛儿营收29.94亿美元，第三是乳腺癌用药帕博西尼（Ibrance）卖了25.57亿美元。三款基本上都是销售多年的成熟新药。
相比其他巨头明显后继乏力。
可以看到，罗氏在传统“三驾马车”利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗过专利保护期、销售额下滑之后，创新药正在弥补下滑趋势。其中2017年获批的罕见病血友病用药艾美赛珠单抗销售额18.26亿瑞士法郎（约合19.19亿美元），同比增长30%。2020年获批的多款新药增幅都在100%以上，皮下注射 HER2 单抗Phesgo增长241%。
而从研发管线看，Evaluate pharma此前曾预测，至少到2026年，辉瑞都没有具备成为“重磅炸弹”潜力的药品。
为了寻找新的利润增长点。2022年，一向谨慎投资的艾伯乐也开始大手笔的并购——斥资116亿美元收购了一家Biohaven，溢价33%。
由此，辉瑞获得了该公司的两个偏头疼疗法。一个是2020年获批的双效偏头疼疗法Rimegepant，这是全球首个且是唯一的快速溶解口腔崩解片；另一个是急性偏头疼疗法鼻腔喷雾Zavegepant，今年3月份已向FDA递交上市申请。二者都是CGRP受体抑制剂。
此外上半年辉瑞在并购领域异常活跃：以9050万欧元（约合9199万美元）的价格收购了法国疫苗公司Valneva 8.1%的股份；以5.25亿美元买下了ReViral，由此获得了该公司旗下的RSV治疗管线；67亿美元收购了一家临床阶段公司，获得多种免疫炎症性疾病创新潜在疗法。
进入8月份，辉瑞又以54亿美元的价格收购了Global Blood Therapeutics（GBT）获得该公司的罕见血液病口服新药。
事实上，辉瑞的处境并非个案。迟迟找不到新“重磅炸弹”，已经成了全球制药业的心头之痛。各种并购、管线层出不穷：从TIGIT、TIM-3、LAG-3等免疫检查点抑制剂，到ADC（抗体偶联）、PDC（多肽偶联）等各种偶联，再到mRNA/siRNA、环形RNA等各种核酸药物……
究竟哪一个赛道能出下一个“药王”？下一局，谁能成为赢家？
也许，这种千变万化的不确定性，才正是创新药的魅力所在。