出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

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辉瑞官网近日公布了PAXLOVID用于新冠病毒暴露后预防研究的主要结果——与安慰剂相比,接受 5 天和10天PAXLOVID治疗的成年受试者,感染风险分别降低了32%和37%。

 

这个数据在统计学上并不显著,也就是说,没能达到本次研究的主要终点——降低暴露于病毒中的人群感染新冠病毒的风险。

 

对于这个结果,辉瑞公司董事长兼首席执行官艾伯乐(Albert Bourla) 表示:“虽然我们对这项特定研究的结果感到失望,但这不会影响早期试验观察到的用于治疗高危重症 COVID-19 患者的强大疗效和安全性数据。”

 

辉瑞刚刚公布的2022年第一季度报告显示, PAXLOVID的销售额约为14.7亿美元,相比此前预测的24.20亿美元有较大差距。相比默沙东Molnupiravir第一季度32亿美元的销售额,差距更加明显。

 

此次用于病毒暴露后预防的尝试失败,也令其前景更显不乐观。而人们对预防药物的期盼也又一次落空了。

 

自从疫情开始传播,人们就在寻找预防新冠病毒的办法。为此也曾出现过排队抢购板蓝根、双黄连等一系列“乌龙”事件。

 

随着新冠病毒传播速度越来越快,特别是到Omicron成为主流毒株以后,R0值已经达到10左右,常规防感染手段的效力纷纷减弱。如果不及时接种加强针,连疫苗的保护作用也大打折扣。这些都使各方用某种药物来预防新冠病毒的心情更加迫切了。

 

过去一年里,在新冠病毒防治领域,除了疫苗,全球新冠中和抗体市场规模也超过了百亿美元,暴露后预防,正是其主要用途。现在这也是小分子口服新冠药试图突破的方向。


为了“亡羊补牢”,临床会将PAXLOVID等新冠小分子药,预防性地用在未接种疫苗、有基础病的老人身上,以避免其发生重症、死亡。健康时报4月初的报道中,也提到8名医护人员在疑似意外暴露之后,使用该药预防。


从这个角度看,辉瑞这项研究的失败,确实会令很多人失望。

 

更加值得思考的是,小分子口服药物真的可以预防新冠肺炎吗?它们能改变新冠病毒防治的“游戏规则”吗?其背后又有哪些值得警惕之处?

 

小分子药能预防新冠吗?

 

根据辉瑞公布的试验细节,这项研究从2021年9月开始,在Omicron大流行的高峰期完成,一共纳入了 2957 名受试者。这些人都是成年人,快速抗原检测结果为阴性,是无症状家庭接触者,96小时内接触过无症状感染者或近期新冠检测阳性者的个人。

 

研究者将他们分成三组,随机接受了 “5天PAXLOVID,随后5 天安慰剂 ”治疗,“10天PAXLOVID”治疗或“10天安慰剂”治疗。

 

结果是,三组感染的情况基本相同,PAXLOVID并没有表现出更好的效果。尽管完整的研究数据要在未来几个月后才能发布,还很难说具体的原因是什么,但是失望之余,对于PAXLOVID的失败,很多行业专家也并不感到意外。

 

“这种小分子药物无法阻挡新冠病毒入侵人体细胞。”病毒学专家常荣山告诉虎嗅。实际上,小分子抗病毒药物,很难起到预防的作用。这也是预防感染和治疗感染的不同机制决定的。

 

已有研究表明,新冠病毒感染细胞后,其目标就是要“劫持”细胞,令其完成基因表达和蛋白质生产,以复制更多病毒,进而感染更多细胞。在这个过程中,各种蛋白质片段生产出来,然后组装在一起,必不可少、至关重要的两种,就是蛋白酶和RNA聚合酶。

 

目前全球已经获得授权的两种小分子特效药辉瑞的PAXLOVID和默沙东的Molnupiravir,正是通过阻止这两种物质起效的。

 

这也意味着,只有病毒开始复制了,这些小分子抗病毒药才能够起效。

 

而起到预防作用的抗体,则是要阻止病毒进入细胞。

 

“这种药物在病毒复制中起作用相对较晚”,布莱根妇女医院传染病科临床主任保罗·萨克斯博士接受医疗行业媒体STAT采访时指出:“一旦病毒感染了细胞,阻断蛋白酶就为时已晚。”

 

此外,有研究者将PAXLOVID试验结果,与新冠疫情早期中和抗体药物试验结果进行对比,认为二者之所以有这么大的差异——再生元、礼来和阿斯利康等企业的产品,能将感染率降低80%,很可能是因为二者起效方式不同:PAXLOVID不能更快抵达感染部位,因而无法及时阻断病毒。

 

而随着新冠病毒的持续变异,自然感染产生中和抗体的预防作用也越来越难实现。


“目前看来,中和抗体还很难起大的作用。不同变异株产生的中和抗体,交叉保护作用有限,不能用来治疗,防止重症死亡。美国FDA紧急批准过康复者血清用来治疗重症,但是,效果越来越差,只好取消。”常荣山向虎嗅表示。


“预防最好的办法还是接种疫苗。”香港大学病毒学专家金冬雁向虎嗅直言,“只有在没有疫苗的情况下,比如艾滋病、某些流感中才会用到抗病毒药来预防,有时候会有效。但是说到底,疫苗是根本,抗病毒药只是辅助的手段。”

 

警惕更危险的可能

 

事实上,目前广泛应用的小分子新冠特效药,其有效性仍然需要更多研究验证。

 

据辉瑞透露,2021年12月以来,PAXLOVID已经在全球60多个国家获得批准或授权用于有条件或紧急使用,主要用在高危新冠肺炎患者的救治。

 

财联社报道显示,在近期财报电话会上,辉瑞CEO艾伯乐透露,PAXLOVID的处方量正在激增,4月22日的一周内,仅美国就开出了8万人的处方,这是2月底处方量的10倍。

 

然而,用量更大之余,这种药近期频有不利消息曝出,包括停药后“复阳”,以及潜在的促进耐药和加快病毒突变风险。

 

“它不能完全阻断病毒复制,只能抑制,这就驱使新冠病毒向其他器官侵袭,长期感染,比如肠道。”常荣山告诉虎嗅。这些病毒在除了肺以外的其他器官中长期感染,就可能形成慢性感染,发现的“长阳”,最长达到了500天;治愈出院后,核酸检测复查过程中所谓的“复阳”也可能与此相关。

 

关于这一点,辉瑞也早就意识到了,在其向欧盟递交的文件中,就提到“一些受试者似乎在第10天或第14天左右出现了新冠病毒RNA水平反弹”的情况。


进一步分析发现,临床试验中,1% 至 2% 的患者在服用 Paxlovid 的5天后,至少有一次核酸检测再次呈阳性。FDA正在对这一现象发生的频率和原因进行调查。


辉瑞CEO在接受媒体采访时,还针对完成第一个疗程后出现反弹问题,提出“再服用一轮”的建议——按照目前FDA的授权,该药最多可以服用5天。对于这个建议,FDA通过数据更新的形式予以间接驳斥。


FDA传染病办公室主任 John Farley 博士表示,迄今为止,还没有数据支持这一说法。“我们正在继续审查临床试验数据,但是目前没有证据表明更长的治疗过程有益。”

 

不过,对于这种反弹或复阳能否再次感染人,还没有定论。常荣山认为,所谓复阳患者,从他们身上检测到的只是新冠病毒的核酸碎片,或者是不完整病毒颗粒,再感染人的情况还罕有报道。


对此,金冬雁也有同感:“没有证据证明复阳的病人有传染性。这些人身体里面抗体很高,所以一般不会有传染的情况。”


FDA的上述资料也显示,这些“复阳”患者没有症状,住院率、死亡率也并没有增加。


另有部分传染病专家仍然担心复阳病人具有传染性,并组织开展相关研究。


还有一个令研究者担心的问题,就是不能彻底“杀死”新冠病毒的“特效药”,会把病毒训练得更强大,进而产生耐药问题。这也与治疗中不能彻底清除患者体内的病毒相关,受到药物干预后,新冠病毒的RNA更容易出错,在频繁的组合中,极易产生具有抗药性的新变异。


金冬雁向虎嗅指出,基于其作用机理,有些口服药较难出现抗药性。口服药帮助身体对抗病毒使其减少并更快停止复制,出现抗药性的机会也相应减少。上述担心只可能在很特别的人群中出现,比如自身免疫力有缺陷的患者。

 

据他介绍,这种情况在病情不受控的艾滋病感染者身上比较常见,因为患者免疫有缺陷会持续感染,停了药还会反弹。“这类人群确实值得注意",但是不必过度担忧。一般来说,新冠病毒不是持续感染,小分子药、中和抗体帮人体打完抗击病毒的硬仗之后,人体产生的抗体会彻底控制住病毒,让病毒“没戏唱”。


无论如何,人类和病毒的交手中,病毒还是会不断突变、进化。随着研究的持续推进,人们对病毒和“武器”,如PAXLOVID及其他特效药等,也会越来越了解。


从全球情况看,在新冠口服小分子药领域,仅中国,就有真实生物原本用于艾滋病治疗的阿兹夫定、开拓药业原本用于癌症治疗的普克鲁胺,君实生物的口服核苷酸药物VV116,海正药业的法匹拉韦,以及歌礼制药、先声药业、药明康德等多家企业仍处于临床前阶段的聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂。

 

人类距离找到真正能一举消灭新冠病毒的小分子药,似乎越来越近了。


而在此之前,多位专家建议:尽快给高危人群接种疫苗,仍然是首选。