出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
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辉瑞官网近日公布了PAXLOVID用于新冠病毒暴露后预防研究的主要结果——与安慰剂相比，接受 5 天和10天PAXLOVID治疗的成年受试者，感染风险分别降低了32%和37%。
这个数据在统计学上并不显著，也就是说，没能达到本次研究的主要终点——降低暴露于病毒中的人群感染新冠病毒的风险。
对于这个结果，辉瑞公司董事长兼首席执行官艾伯乐（Albert Bourla） 表示：“虽然我们对这项特定研究的结果感到失望，但这不会影响早期试验观察到的用于治疗高危重症 COVID-19 患者的强大疗效和安全性数据。”
辉瑞刚刚公布的2022年第一季度报告显示， PAXLOVID的销售额约为14.7亿美元，相比此前预测的24.20亿美元有较大差距。相比默沙东Molnupiravir第一季度32亿美元的销售额，差距更加明显。
此次用于病毒暴露后预防的尝试失败，也令其前景更显不乐观。而人们对预防药物的期盼也又一次落空了。
自从疫情开始传播，人们就在寻找预防新冠病毒的办法。为此也曾出现过排队抢购板蓝根、双黄连等一系列“乌龙”事件。
随着新冠病毒传播速度越来越快，特别是到Omicron成为主流毒株以后，R0值已经达到10左右，常规防感染手段的效力纷纷减弱。如果不及时接种加强针，连疫苗的保护作用也大打折扣。这些都使各方用某种药物来预防新冠病毒的心情更加迫切了。
过去一年里，在新冠病毒防治领域，除了疫苗，全球新冠中和抗体市场规模也超过了百亿美元，暴露后预防，正是其主要用途。现在这也是小分子口服新冠药试图突破的方向。
为了“亡羊补牢”，临床会将PAXLOVID等新冠小分子药，预防性地用在未接种疫苗、有基础病的老人身上，以避免其发生重症、死亡。健康时报4月初的报道中，也提到8名医护人员在疑似意外暴露之后，使用该药预防。
从这个角度看，辉瑞这项研究的失败，确实会令很多人失望。
更加值得思考的是，小分子口服药物真的可以预防新冠肺炎吗?它们能改变新冠病毒防治的“游戏规则”吗？其背后又有哪些值得警惕之处？
小分子药能预防新冠吗？
根据辉瑞公布的试验细节，这项研究从2021年9月开始，在Omicron大流行的高峰期完成，一共纳入了 2957 名受试者。这些人都是成年人，快速抗原检测结果为阴性，是无症状家庭接触者，96小时内接触过无症状感染者或近期新冠检测阳性者的个人。
研究者将他们分成三组，随机接受了 “5天PAXLOVID，随后5 天安慰剂 ”治疗，“10天PAXLOVID”治疗或“10天安慰剂”治疗。
结果是，三组感染的情况基本相同，PAXLOVID并没有表现出更好的效果。尽管完整的研究数据要在未来几个月后才能发布，还很难说具体的原因是什么，但是失望之余，对于PAXLOVID的失败，很多行业专家也并不感到意外。
“这种小分子药物无法阻挡新冠病毒入侵人体细胞。”病毒学专家常荣山告诉虎嗅。实际上，小分子抗病毒药物，很难起到预防的作用。这也是预防感染和治疗感染的不同机制决定的。
已有研究表明，新冠病毒感染细胞后，其目标就是要“劫持”细胞，令其完成基因表达和蛋白质生产，以复制更多病毒，进而感染更多细胞。在这个过程中，各种蛋白质片段生产出来，然后组装在一起，必不可少、至关重要的两种，就是蛋白酶和RNA聚合酶。
目前全球已经获得授权的两种小分子特效药辉瑞的PAXLOVID和默沙东的Molnupiravir，正是通过阻止这两种物质起效的。
这也意味着，只有病毒开始复制了，这些小分子抗病毒药才能够起效。
而起到预防作用的抗体，则是要阻止病毒进入细胞。
“这种药物在病毒复制中起作用相对较晚”，布莱根妇女医院传染病科临床主任保罗·萨克斯博士接受医疗行业媒体STAT采访时指出：“一旦病毒感染了细胞，阻断蛋白酶就为时已晚。”
此外，有研究者将PAXLOVID试验结果，与新冠疫情早期中和抗体药物试验结果进行对比，认为二者之所以有这么大的差异——再生元、礼来和阿斯利康等企业的产品，能将感染率降低80%，很可能是因为二者起效方式不同：PAXLOVID不能更快抵达感染部位，因而无法及时阻断病毒。
而随着新冠病毒的持续变异，自然感染产生中和抗体的预防作用也越来越难实现。
“目前看来，中和抗体还很难起大的作用。不同变异株产生的中和抗体，交叉保护作用有限，不能用来治疗，防止重症死亡。美国FDA紧急批准过康复者血清用来治疗重症，但是，效果越来越差，只好取消。”常荣山向虎嗅表示。
“预防最好的办法还是接种疫苗。”香港大学病毒学专家金冬雁向虎嗅直言，“只有在没有疫苗的情况下，比如艾滋病、某些流感中才会用到抗病毒药来预防，有时候会有效。但是说到底，疫苗是根本，抗病毒药只是辅助的手段。”
警惕更危险的可能
事实上，目前广泛应用的小分子新冠特效药，其有效性仍然需要更多研究验证。
据辉瑞透露，2021年12月以来，PAXLOVID已经在全球60多个国家获得批准或授权用于有条件或紧急使用，主要用在高危新冠肺炎患者的救治。
财联社报道显示，在近期财报电话会上，辉瑞CEO艾伯乐透露，PAXLOVID的处方量正在激增，4月22日的一周内，仅美国就开出了8万人的处方，这是2月底处方量的10倍。
然而，用量更大之余，这种药近期频有不利消息曝出，包括停药后“复阳”，以及潜在的促进耐药和加快病毒突变风险。
“它不能完全阻断病毒复制，只能抑制，这就驱使新冠病毒向其他器官侵袭，长期感染，比如肠道。”常荣山告诉虎嗅。这些病毒在除了肺以外的其他器官中长期感染，就可能形成慢性感染，发现的“长阳”，最长达到了500天；治愈出院后，核酸检测复查过程中所谓的“复阳”也可能与此相关。
关于这一点，辉瑞也早就意识到了，在其向欧盟递交的文件中，就提到“一些受试者似乎在第10天或第14天左右出现了新冠病毒RNA水平反弹”的情况。
进一步分析发现，临床试验中，1% 至 2% 的患者在服用 Paxlovid 的5天后，至少有一次核酸检测再次呈阳性。FDA正在对这一现象发生的频率和原因进行调查。
辉瑞CEO在接受媒体采访时，还针对完成第一个疗程后出现反弹问题，提出“再服用一轮”的建议——按照目前FDA的授权，该药最多可以服用5天。对于这个建议，FDA通过数据更新的形式予以间接驳斥。
FDA传染病办公室主任 John Farley 博士表示，迄今为止，还没有数据支持这一说法。“我们正在继续审查临床试验数据，但是目前没有证据表明更长的治疗过程有益。”
不过，对于这种反弹或复阳能否再次感染人，还没有定论。常荣山认为，所谓复阳患者，从他们身上检测到的只是新冠病毒的核酸碎片，或者是不完整病毒颗粒，再感染人的情况还罕有报道。
对此，金冬雁也有同感：“没有证据证明复阳的病人有传染性。这些人身体里面抗体很高，所以一般不会有传染的情况。”
FDA的上述资料也显示，这些“复阳”患者没有症状，住院率、死亡率也并没有增加。
另有部分传染病专家仍然担心复阳病人具有传染性，并组织开展相关研究。
还有一个令研究者担心的问题，就是不能彻底“杀死”新冠病毒的“特效药”，会把病毒训练得更强大，进而产生耐药问题。这也与治疗中不能彻底清除患者体内的病毒相关，受到药物干预后，新冠病毒的RNA更容易出错，在频繁的组合中，极易产生具有抗药性的新变异。
金冬雁向虎嗅指出，基于其作用机理，有些口服药较难出现抗药性。口服药帮助身体对抗病毒使其减少并更快停止复制，出现抗药性的机会也相应减少。上述担心只可能在很特别的人群中出现，比如自身免疫力有缺陷的患者。
据他介绍，这种情况在病情不受控的艾滋病感染者身上比较常见，因为患者免疫有缺陷会持续感染，停了药还会反弹。“这类人群确实值得注意"，但是不必过度担忧。一般来说，新冠病毒不是持续感染，小分子药、中和抗体帮人体打完抗击病毒的硬仗之后，人体产生的抗体会彻底控制住病毒，让病毒“没戏唱”。
无论如何，人类和病毒的交手中，病毒还是会不断突变、进化。随着研究的持续推进，人们对病毒和“武器”，如PAXLOVID及其他特效药等，也会越来越了解。
从全球情况看，在新冠口服小分子药领域，仅中国，就有真实生物原本用于艾滋病治疗的阿兹夫定、开拓药业原本用于癌症治疗的普克鲁胺，君实生物的口服核苷酸药物VV116，海正药业的法匹拉韦，以及歌礼制药、先声药业、药明康德等多家企业仍处于临床前阶段的聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂。
人类距离找到真正能一举消灭新冠病毒的小分子药，似乎越来越近了。
而在此之前，多位专家建议：尽快给高危人群接种疫苗，仍然是首选。