图片来源：原论文

在人类与癌症斗争的历史中，免疫疗法可以说带来了一丝胜利的曙光，然而目前免疫疗法只对一小部分患者有效。这可能是由于我们对癌细胞免疫逃避的机制仍不了解。最近的一项研究就发现了一种新机制：癌细胞能直接抢走免疫细胞的线粒体。

撰文 | 二七

审校 | clefable

三十六计的第十九计名为“釜底抽薪”，从字面意思讲，就是把柴火从锅底拿走，来阻止锅里的水沸腾。这种战术的本质是直接破坏掉敌人发动战争的能力，换个通俗易懂的表达方式就是“偷家”。

但“偷家”的智慧并不只存在于古代兵法书里，最近发表于《自然·纳米技术》的一项研究发现，癌细胞也会“偷家”——它们能伸出管子，“抢”走免疫细胞的线粒体，从而破坏免疫细胞对它们“发动战争”的能力。

顺便一提，“釜底抽薪”这个比喻并不是小编想出来的。在《自然·纳米技术》同期刊登的一篇观点文章中，评论者直接写出了这个中文成语，来表达癌细胞的战斗智慧。



观点文章截图，这两位德国科学家对中国文化的确颇有研究（图片来源：Baldwin, J.G., Gattinoni, L., 2021）

 

免疫治疗

 

免疫细胞是人体的重要防线，它们的基本功能是找到入侵者，并且把它清除掉。但癌细胞的狡猾之处则在于，为了顺利地生长、扩张，癌细胞能够影响一些免疫细胞的功能。比如，癌细胞会促使一些免疫细胞表达更多的CTLA-4受体，这种蛋白会传递“刹车”指令，抑制T细胞杀伤癌细胞。除此之外，癌细胞还能产生PD-L1和PD-L2两种分子，来“欺骗”免疫细胞。当T细胞上的PD-1受体识别出这两种分子后，就会误以为这些癌细胞是自己人，并“高抬贵手”，放它们一马。

这些研究让人们意识到，人体自身其实有能力消灭癌细胞，只是癌细胞太狡猾，总能想方设法绕过人体的免疫系统。在此基础上，科学家开发了一些肿瘤免疫疗法（如使用一些CTLA-4和PD-1抑制剂），来“撕开”癌细胞的“伪装”，激活人体自身的免疫功能。这似乎给人们带来了面对癌症反败为胜的希望，然而目前的免疫疗法仍然有很大的局限，只对一小部分患者有效。

一种可能的解释是，癌细胞其实比我们想象的还要狡猾，它们可能同时使用了好几种策略来逃脱免疫系统的追捕。我们已有的免疫疗法或许只是阻止它们的一种手段，但癌细胞还有其他从免疫细胞眼皮子底下溜走的方法。近期发表于《自然·纳米技术》一项研究的作者决定在纳米尺度上观察一下癌细胞的状态，为理解癌细胞的免疫逃避机制提供一些新思考。

伸出“大手”

研究是从一个简单的实验开始的——哈佛大学医学院的研究团队分别将小鼠和人的乳腺癌细胞和免疫细胞（如杀伤性T细胞）放在一起培养，并且用场发射扫描电镜（FESEM）来观察癌细胞和免疫细胞之间的互动。有趣的是，他们发现癌细胞会伸出长长的纳米管，这些管状结构的直径通常在100-1000纳米内，每一根都会连接沿途的多个免疫细胞。



扫描电镜下的乳腺癌细胞和T细胞，红色箭头所指就是纳米管，可以看到癌细胞会伸出很长的纳米管，连接多个T细胞。（图片来源：原论文）

初步统计显示，平均每个癌细胞至少会伸出一根纳米管。不过，研究者也提出，真实情况下纳米管的数量很可能会更多，因为在样品制备过程中，许多脆弱的纳米管或已被破坏掉了。

科学家已经发现，这种纳米管状结构的出现经常会对人体有害，比如它能在神经元之间传递朊病毒，在T细胞间传递HIV病毒等。而研究者怀疑，癌细胞主动连上免疫细胞“准没好事”。

考虑到纳米管的可能用处，以及线粒体在免疫细胞内的重要作用，研究者决定测试一下纳米管是否促使了线粒体的转移。他们使用了MitoTrackerGreen（一种绿色荧光探针）标记了杀伤性T细胞中的线粒体，并将其和乳腺癌细胞共同培养。

16个小时后，研究者在癌细胞中惊讶地观察到了大量点状的荧光——这里的每一个小点，都是曾属于T细胞的一个线粒体。同时，在纳米管中也出现了点状荧光痕迹，这说明癌细胞很可能是利用这种纳米管，“偷”走了免疫细胞的线粒体。



上图右上角的癌细胞内出现了大量点状绿色荧光（在合并图像中呈黄色），下图中黄色箭头所指为纳米管中被染色的线粒体。（图片来源：原论文）

为了证明癌细胞中的荧光不是染料泄漏造成的，研究者还使用了另外几种方法来重复验证，都得到了一致的结论。研究者还用不同的染料标记了细胞核线粒体，来测试线粒体转移的方向。他们发现，线粒体的运输主要是从T细胞向癌细胞单向运输。换句话说，癌细胞直接拿走了这些细胞的“发电机”，而免疫细胞什么都没得到。

无法呼吸

这是人们第一次发现，癌细胞可以用这样的方式偷走免疫细胞的线粒体。当线粒体被偷走后，T细胞的呼吸能力会明显降低，而癌细胞的呼吸能力显著提升了。在癌细胞和T细胞共同培养16小时后，T细胞的数量迅速减少。显然，如果这个过程发生在人体内，即使免疫疗法能激发T细胞的“战斗欲”，但被“偷家”的T细胞最终也只会“死伤惨重”，失去了战斗能力，无法再消灭癌细胞。

受到新发现的启发，研究者采用了抑制纳米管生成的药物L-778123来治疗。这次的研究对象是患有乳腺癌的小鼠。当他们只给小鼠使用免疫疗法（一种PD-1抑制剂）时，效果并不好，但如果同时使用L-778123和PD-1抑制剂，两者会形成明显的协同效应，小鼠的肿瘤明显得到了抑制，存活率显著增加。而且在测试的几组浓度下，L-778123浓度越高，治疗效果越好。



使用L-778123可以阻止纳米管形成，让免疫细胞“守住”自己的线粒体。（图片来源：Baldwin, J.G., Gattinoni, L., 2021）

在观点文章的最后，两位德国科学家展望道：“研究人员或许可以设计一种新方法逆转这一过程，让癌细胞体内的线粒体转移到免疫细胞中，来‘收集柴火’。”这种策略可能就叫“草船借箭”吧。