经过后期上色的T4噬菌体。图片来源：Gregory & Marshall/Wellcome Collection

1919年，一名法国医生的偶然发现，揭开了病毒疗法的序幕。然而随着抗生素的兴起，这种利用噬菌体抗击耐药菌感染的医疗手段，却在兴盛一时后迅速衰落。

如今，随着抗生素的耐药性问题日益严重，越来越多的资金和人员回涌到了病毒疗法研究中，这一“古老”的疗法，如今终于迎来了“起死回生”的希望。

撰文 | 罗丁豪

当47岁的法国人埃斯泰帮·迪亚（Esteban Diaz，化名）动身前往格鲁吉亚时，他清楚地意识到这违反了医生的建议，但他已经撑不住了。

患有囊肿性纤维化（cystic fibrosis）的迪亚极易遭受细菌感染，因而从小就在医生的引导下使用抗生素，然而这次，他染上了绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa），这种“超级细菌”在他的肺部大肆破坏。更糟的是，所有可用的抗生素都疗效全无。唯一的出路（至少在迪亚的医生看来）就是肺移植手术。

而迪亚却不这么认为：包括格鲁吉亚在内的一些东欧国家能提供一种名为“病毒疗法”（phage therapy，也称“噬菌体疗法”）的医疗手段，将噬菌体（bacteriophage）送入人体内，从而治疗细菌感染。在接受病毒疗法后，迪亚声称自己几天内就康复了，持续了几十年的长期疲惫感、不断的咳嗽和呼吸急促等，都统统消失了。

随着越来越多的细菌感染变得极难治愈，世界卫生组织（WHO）将抗生素耐药性（antibiotic resistance）列为了全球卫生、食品安全和发展的重大威胁，截至2050年，全球将会有3000万人受其影响。对于肺炎、肺结核、沙门杆菌感染等疾病来说，“专业”对抗细菌的抗生素（如青霉素、四环素与头孢类抗生素等）本应是第一线药物，如今却对许多致病菌束手无策。许多欧美国家因此将目光转向了“前沿”手段，也就是病毒疗法。自21世纪初以来，欧美世界开始了病毒疗法的方案和安全性攻坚，并在最近几年开展了临床试验，目前已有多款病毒疗法进入III期试验，临床使用或许即将来临。

也许很少人会想到，这种看似“前沿”的疗法，于20世纪30年代已在东欧盛行。这种古老疗法在最近的“起死回生”，或许是千万痛苦患者最大的，也是唯一的希望。

噬菌

病毒无处不在，外形多样。第一次见到病毒的电镜（electron microscope）图像的小学生，恐怕都无法驱散脑海中“这也太精妙了！”的想法。有估计称，在覆盖全世界的病毒中，光是噬菌体的数量就达到了至少  。几乎每一本生物教科书上都至少有这么一张插图，图上是噬菌体在电镜下的样子：几条“腿”在噬菌体的尾部向外散开，尾部与包裹着DNA的头部通过一根“杆子”相连。




左：单个噬菌体的电镜图像。图片来源：Miller et al., Microbiol.  Mol. Biol. Rev.

右：许多噬菌体附在细菌细胞壁上的电镜图像。（图片来源：Graham Beards通过CC BY-SA 3.0协议共享）

 

正如噬菌体的名字所描述的，噬菌体“以细菌为食”。世界上的细菌千千万，与细菌共同演化的噬菌体自然而然，也演化出了千万个不同的种类，每一种都专门针对一类细菌。例如广为人知的T2噬菌体，就以大肠杆菌为宿主，感染并杀死大肠杆菌。在“登陆”一个大肠杆菌细胞后，T2噬菌体就能将自己的遗传物质注入细菌细胞体内。过不了多久，细菌就会变成一个巨大的“病毒工厂”，以极高的速度生产并组装噬菌体的构件。很快，在生产出足够多的“克隆”病毒后，噬菌体就会下令开始裂解期，细菌随之“爆炸”，向外界环境中释放出大量的噬菌体。

对于细菌来说，这可不是什么好消息。事实上，人类第一次发现噬菌体的存在，就源于实验室细菌培养皿中的空白圆点——在这些圆点中，细菌似乎谜一般地消失了，就好像有什么不知名的力量在阻拦它们的生长。1916年，在巴斯德研究所（Pasteur Institute）工作的费利克斯·迪海莱（Felix d’Herelle）受任分析法国士兵中出现痢疾的原因。他发现这些空白圆点更容易在含有某些法国士兵粪便样本的培养皿中出现，而这些法国士兵通常表现出痢疾症状的迅速改善。迪海莱马上意识到，不论这些圆点中是什么物质，它一定对痢疾有缓解作用。在发现该现象3年以后，迪海莱成功提取出了培养皿空白圆点中的物质，并计划将这种物质作为痢疾的解药，提供给患有出血性痢疾的病人。为了说服病人和医生，他还率先喝下了混有这种物质的“饮料”。“并不可口，但至少不会太难喝，”迪海莱在记录中写道。




20世纪30年代迪海莱实验室的培养皿之一，噬菌体杀死细菌形成的空白圆点清晰可见。（图片来源：巴斯德研究所/费利克斯·迪海莱档案馆）

 

在喝下迪海莱提供的“饮料”后，病人的出血性痢疾迅速缓解了。100多年前的这一次治疗，是人类首次使用病毒治疗细菌感染。病毒疗法研究一发而不可收，在20世纪20年代迅速进入了全盛时期。1925年，荷兰皇家艺术与科学学院（KNAW）为迪海莱颁发了10年一次的列文虎克奖章。1934年，迪海莱应斯大林之邀入境苏联，到达了格鲁吉亚的第比利斯（Tbilisi），与他的老相识乔治·叶利亚瓦（George Eliava）一同，开始在第比利斯研究所工作。苏联一时间在病毒疗法的研究上占据了领先地位。

好景不长，病毒疗法在医疗市场中的攻势，很快就要消失殆尽。1928年，科学家发现了青霉素（也称盘尼西林）。1930年，青霉素的第一次临床应用成功。20世纪40年代起，青霉素等抗生素大面积占领欧美国家的医疗市场，对病毒疗法的研究则日渐式微。

然后，随着冷战开始，病毒疗法在大部分欧美国家销声匿迹。

起死回生

2016年3月，汤姆·帕特森（Tom Patterson）躺在美国加利福尼亚州拉霍亚（La Jolla）一间重症监护室的病床上。帕特森是一名精神病学教授，严重的细菌感染夺去了他的大部分意识和呼吸能力。“他就像一架活着的骷髅，”帕特森的妻子说。他就要死了，医院也无能为力：他们尝试了所有能用的抗生素，但却一点效果都没有。情急之下，帕特森的医生决定放手一搏，给美国海军传达了紧急信息。信息很明确：在抗生素皆无作用的情况下，医院想尝试海军正在研发的病毒疗法。

收到求助信息后，海军少校兼生物学家西伦·汉密尔顿（Theron Hamilton）一度踌躇不决。最终，他选择了帮助帕特森。3月17日，拉霍亚迎来了美国海军的噬菌体。很快，噬菌体就进入了帕特森的静脉。2天过去，在持续数周的昏迷后，帕特森醒了。

与埃斯泰帮·迪亚一样，帕特森也是受细菌耐药性所害的上千万人之一。相比于一成不变的抗生素，细菌能“利用”自然选择，克服新的、充满抗生素的环境：青霉素？不要紧，细菌能演化出分解青霉素的酶。四环素？没关系，细菌能演化出药泵，将进入细胞的四环素排出至胞外。单单在美国，耐药细菌所造成的年均死亡人数就至少高达23000人，而大多数欧美国家的医生们对此无能为力。

在“超级细菌”兵临城下的今天，许多医生望向了病毒疗法，期待它为深受耐药菌困扰的医疗行业带来新的希望。“抗生素耐药性让寻找抗生素的替代品（病毒疗法）成为了唯一的选项，”第比利斯研究所所长姆齐亚·库塔捷拉泽（Mzia Kutateladze）说。第比利斯研究所在苏联时期一直保持工作，而在苏联解体后，当研究所的科学家们第一次向国际学界公布病毒疗法的最新进展时，他们只被冷眼相待。

而当下，由于抗生素耐药性迫近的威胁，国际学界对病毒疗法的态度今非昔比，大批研究人员涌入病毒疗法领域，开展了一项接一项的临床试验。在一篇名为《2035年的噬菌体疗法》的论文中，比利时阿斯特里德女王军事医院（QAMH）的研究主任让-保罗·皮尔尼（Jean-Paul Pirnay）认为在不远的将来，人工智能将能为细菌感染患者挑选合适的病毒，在一个抗生素完全失效的未来，利用病毒为患者进行高效的治疗。

但是，在耐药菌平均每年杀死70万人的今天，大部分欧美国家在“超级细菌”感染中仍面临着无药可用的困境。对像迪亚这样的患者来说，位于格鲁吉亚的第比利斯研究所（现已更名为乔治·叶利亚瓦研究所，以纪念叶利亚瓦对病毒疗法研究作出的贡献）仍是为数不多的选择之一。迪亚康复后，曾在一次采访中表示，“现在噬菌体治疗如此难以获取，真是现代医学最大的丑闻。”




乔治·叶利亚瓦研究所生产的噬菌体。（图片来源：乔治·叶利亚瓦研究所）

但是，国际医学界对病毒疗法燃起的“新”兴趣表明，在与耐药菌的抗争中，一丝曙光已在微微闪烁。亿万个渺小的噬菌体曾让帕特森起死回生，而如今，亿万资金和研究人员的涌入，或许也将让病毒疗法“起死回生”。