前天,随着张文宏医生率先接种了中国第一批新冠疫苗,中国的新冠防御正式拉响了。

有人感慨说,中国人靠吃双黄连和板蓝根来预防新冠的日子,终于过去了。

不知道大家还记不记得,去年年初,朋友圈被双黄连支配的恐惧。

一经被传出有“预防新冠”的疗效后,这个平时感冒时才会喝的口服液,瞬间得到了限量版AJ1的待遇,人们在各大药店门口连夜排起了长队,只为了能买一盒双黄连。




几个月后,板蓝根也经历了同样的疯抢。被传出抑制新冠病毒的消息后,多家药店一天之内就被卖断货。




可能有人会觉得好奇,那大洋彼岸没有这两个神药的美国人民,他们在疫苗研发之前,就没有疯抢的药物吗?

答案是,当然有。

他们的“抗疫神器”,就是维生素C。

维生素C对于新冠有没有用,这个咱也不知道,咱也不敢问。

但美国人对维C的狂热,的确是实打实存在的,而且和我们对板蓝根的崇拜一样,非常虔诚。

疫情来袭初期,美国瞬间掀起了维C热,超市里所有药物都供应齐全,唯独维生素C被风卷残云般一抢而空。


 而且美国人对于维C的崇拜,已经有很长的历史。

早在1949年,美国人就拿维C来治疗小儿麻痹症了。到了70年代,美国诺贝尔化学奖获得者莱纳斯 · 鲍林(Linus Pauling)高调为维C站台,他甚至为此专门写了本书叫《维生素C治感冒》,一度引起了维C的世界性缺货。

但热衷维C的美国人民,尽管维C产业上比中国提早了半个多世纪,如今却依然被中国完虐。

据统计,全世界每年工业生产的维生素C用量大约为8万吨,价值近10亿美元,目前中国生产的维生素C占世界总产量的90%以上,美国进口维生素C原料的80%来自中国。

那我们是怎样做到后来者居上的呢?

说到这,就不得不提一段被国外三大巨头制药公司垄断的历史,那时候中国没有任何生产维生素C的能力,国外定价多少钱,我们就得花多少钱买。

再后来,为了把中国冉冉升起的维生素C产业扼杀在摇篮中,国外垄断联盟还不惜采用各种商业手段,差一点就把中国维生素C产业搞死。

美国还不惜为此,发起了针对中国的首例反垄断诉讼案。

但没想到,弄巧成拙,这一通操作之后,不但没加害成中国,反而成被中国给极限反杀了。

01

众所周知,维生素C对人体不可或缺。

大到对抗坏血病、心血管疾病,小到普通的感冒、口腔溃疡,它都扮演着很重要的角色。

在如今,假如你想要补充维生素C,可以走进任何一家药店,在琳琅满目的货架上,随处都可以买到它。

不仅有大大小小的片剂、胶囊,有的还被做成糖果,甚至是饮料。

但几十年前的人们想这么做,可就没那么容易了,那当时人们要靠什么来补充维生素呢?

靠吃柠檬和橙子。

但这会带来一个问题,那就是长时间的海上航行无法保证新鲜水果的供应,为此,坏血病便成为了大航海时代海员的噩梦。 

而这种局面一直持续到上世纪30年代。




1933年,瑞士化学家塔德乌什·赖希施泰因(Tadeus Reichstein)发明了维C的工业生产法,简称莱氏法。

它所用的原料为葡萄糖,经过化学氢化得到生成物D-山梨醇,再由醋酸菌发酵生成L-山梨糖,之后进行化学氧化与酮化,再通过水解反应得到2-酮基-L-古龙酸,最后经过盐酸的酸化最终得到维生素C。

简单来讲分为五道工序:一步发酵、酮化、氧化、转化和精制。

有了这个人工培育的方法,这才正式结束了人类靠吃橙子预防坏血病的时代。

1934年,瑞士的制药巨头罗氏制药公司,抢购了莱氏法的专利权,开启大规模量产,罗氏顺理成章地成为了维C产业的霸主。




40年代后,维生素C便开始进入大众视野,医学界、生物界,甚至媒体界都来研究维C的功效,其探讨的救治范围也从感冒发展到心脏病、肝炎、失眠和肿瘤等等。

这让维C玩家也多了起来,德国巴斯夫,日本武田纷纷入局。

后来,这三家药企为了长期垄断维生素市场,组成了一个维生素C垄断联盟,专门合起伙来划分市场范围,控制全世界维生素C的产量和价格。

在他们的操纵下,维生素C的价格从1973年的4美元/公斤,21年间增长了350%,到1994年的18美元/公斤。

对于没有维生素C生产技术的国家来说,这种涨价既让人恨得牙痒痒,但又无可奈何。

这其中最难受的,就是当时的中国。

中国人口众多,1970年人口就突破了8亿,对维生素C的需求量巨大。1958年,我国也开始生产维生素C。首先是东北制药总厂,当时生产规模为年产30吨,以后陆续有上海第二制药厂、太原制药厂、济南制药厂等企业投产,但是规模都不大。

加之传统的莱式法对原材料要求高,工序复杂,生产成本高昂,国内产量不足。所以很长时间内,中国的维C产业都被这些海外巨头所把持。

中国很大一部分外汇,都花费在了进口维生素C上。

02

为了改变这种局面,上世纪60年代末,中国开始了对维生素C的研发。

以尹光琳为首的中国科学院微生物研究所的院士们,和北京制药厂的科研人员,查阅了大量国内外文献资料后,发现当时主流的莱式法,存在很多缺陷。

比如工艺线路太长,难以连续化操作,生产中还伴有大量有毒气体和“三废”的产出,对生产环境有严格的防火防爆安全要求等等。

于是尹光琳想,那能不能通过改良该生产路线,从而降低生产成本和污染呢?

在当时国外技术封锁之下,这种创新性试验可谓困难重重。团队既没有详细资料,也没有足够的试验菌群,更没有完善的实验设备,就连具体计划、完成年限是什么,大家都说不出个所以然,一切都是是从零开始。




不仅如此,就连当时的研发环境也十分恶劣。

北京药厂位于朝阳门外,中科院的研发人员们需要从中关村坐公交车到药厂,单程就需要2个小时。

恰逢文革,他们既没有额外补贴,也规定不能买月票,每星期只能回家一次,其他时间都要待在厂里。

厂里还规定研究员不能光做研究,还需要每天和厂里的工人一起轮班劳动,从打扫卫生、刷瓶子、到看发酵罐,样样都不能落下。

就连当时宝贵的试验记录,自己都不能保留,要被车间主任收走,有人向厂里提出要记录,结果主任说:“你来接受工人阶级再教育,要记录干什么。”

无奈之下,尹光琳他们只能在上夜班时,抽空挑重要的照原记录抄了350多页。




用发酵罐做试验时,研发人员要等测定结果出来后,才能定下一次实验的剂量,这样往往要令他们连续工作十几个小时,最紧张时,一连上了9个夜班。

但即便如此辛苦,前7个月依然一无所获。

就在实验陷入僵局时,尹光琳找到一个产2-KGA菌种,并从该菌发酵液中得到了2-KGA结晶,后来他们筛选到了产酸量稍高的菌株N1197A,这让举步不前的实验冒出了一线希望。

实验中的第二步发酵,是由氧化葡萄糖酸杆菌和巨大芽孢杆菌混合发酵完成的,前者为产酸菌,俗称小菌,产酸能力较低。

为了提高该菌株的产酸能力,他们用最苦、最累的方式,一步步试错,先用摇瓶做基础实验,然后是复杂的交叉法实验,如此日夜重复,一旦有好的结果,立刻将结果用到罐上,然后在罐上反复试验。

就是靠这种“最笨”的方式,使2-KGA菌株大幅度提高,最后终于达到了目标,使底物山梨糖接近100%转化为2-KGA菌株。




之后三年,他们又完成了上千个样品的分离,筛选了几千个菌株,摇瓶条件试验将近60批,发酵罐和种子罐试验将近100批,最后就连试验记录文件,叠起来都有几尺高。

最终,他们从采集的670个土壤试样中分离得到1615株细菌,然后经过培养,得到了一株优选菌株,从而开发了二步发酵法生产维生素C中间体—2-酮基-L-古龙酸。

1980年,中国正式发明出了“二步发酵法”,这是当时世界上唯一成功应用于工业生产的微生物转化法,打破了“莱氏法”50多年来的垄断地位。

不同于莱式法,二步发酵法先将葡萄糖还原成为山梨醇,经过第一次细菌发酵成为山梨糖,再经过第二次细菌发酵转化为KGA,最后异化成为维C。

用生物氧化代替化学氧化,省掉了酮化反应,简化和缩短了莱氏路线,节省化工原料,降低维生素C的生产成本和化工污染。




有了新工艺,国内几家维C厂纷纷投产新的生产线。

以当年北京制药厂年产150吨维生素C车间为例,采用二步发酵法新工艺后,每年可节约丙酮297吨(相当于237.8万斤粮食)。

节省其他化工原料2600多吨和主要设备58台,降低了原料成本10%。

成本一下来,产量自然就上去了,更多的老百姓能吃上便宜的维生素C了。

后来,国内科学家又不断对“二步发酵法”进行多方面优化改造的研究:如大小菌的关系、优良菌株的选育、发酵工艺的优化,进一步改进及完善。

不久后,这个消息很快传到了维生素C垄断联盟那里。

他们向中科院提出,要买下这个专利。

03

1986年,一则消息引起了国内外微生物学界,甚至是科学界的震动。

由中科院微生物所和北京制药厂联合研究发明的用于维生素C生产的二步发酵法新技术,以550万美元的价格转让给国际著名制药公司——瑞士罗氏公司。

众所周知,我国医药领域技术起步晚,据卫生部资料表明,当时我国上万个药品专利中,90%以上都为国外研究机构和企业所有,而想要外国人买我们的专利,听起来像是天方夜谭。

而550万美元,不仅是一笔对信中国来说是一笔巨资,也打破了当时中国对外技术转让最大的项目记录。

这让研究所上下人心大振,证明了中国人即便在落后的研发环境中,依然是有能力研发出世界顶尖的药物的。

但罗氏制药买下中国的专利后,却并没有开始生产,而是将其束之高阁,依旧沿用自己的莱氏化学法。

那这是为什么呢?

原因有两个。

一方面,是因为罗氏是当时维C产业的霸主,采用新工艺要废弃原有的生产线,短期内经济利益损失太大,所以他们只是视此为一种防守策略,目的只是为了防止其他公司使用新法与其竞争。

另一方面,他们也不相信中国人的研发能力和生产能力,能够在未来对他们造成威胁,所以才迟迟不采取行动。




幸好,当时中国人给自己留了一手,只出售了专利的中国境外使用权。

所谓境外使用权,就是我们自己的企业,在国内还是可以使用这个专利在生产维C。

于是在罗氏还用老工艺养精蓄锐时,中国企业开始纷纷利用新技术,上马维C项目。

1990年,我国维C生产厂家增加到14家,年产量6050吨,出口4377吨。

1992年,由于波黑战争和日本海啸,造成南斯拉夫和日本武田等维C企业停产,维C市场出现供应缺口,维C价格飙升。

由于成本低、价格低,中国产的维C在世界生产量上占的份额越来越大,甚至卖到了欧美日本等国。

同年,我国维C生产厂家猛增到26家,产量达2.6万吨,出口2.3万吨,生产能力占世界的40%以上,出口量为世界贸易量的45%左右,位居世界第一。




这时候,维生素C垄断联盟,开始坐不住了。

他们发现,原先瞧不上眼的中国维C,竟然这几年销量一路上涨,还有超过他们的势头。

这让这些巨头们在一起商量了好几天,研究琢磨出来了一个自认为万无一失的对策。

那就是打价格战。

我们知道,可口可乐和百事可乐之所以没人能够撼动它们的垄断地位,其中一个很重要的原因,就是可以依靠规模化生产,降低成本。

比如可口可乐的自动化生产线,一分钟可灌装成千上万瓶可乐,即便售价压得很低,也能靠规模化,赚取不小利润。

而新的品牌因为规模小,供应链不完善,很难做到同样低价,只能出局。




维生素C联盟的想法也一样,他们认为自己的生产能力也很强大,运用价格战,肯定能把中国的维C扼杀于摇篮之中。

于是,他们开始了大幅的压价。

1995年10月,罗氏突然宣布维C降价20%,接着以每月平均降价10%的速度连续降价,只用了一年多,从14美元/公斤一直降到最低4美元/公斤。

这突如其来的降价,使全球维C企业都出现了亏损,中国自然也不能幸免,国内26家维生素C药厂,一年后有22家惨遭关停。

最后,只剩下四巨头东北制药、石药维生药业、华药维尔康药业和江苏江山药业在苦苦支撑,眼看也要面临倒闭。

但就在这时,转折出现了。

1999年5月,美国司法部的反托拉斯小组,突然开始了对维生素C垄断联盟的调查。

经调查后,美国司法部控诉以罗氏公司为首的世界9大维生素生产企业,长期操纵维C的销售价格,指出其长期操纵市场价格,给维C下游企业,比如可口可乐和宝洁公司,带来超过50亿美元的损失。

罗氏公司被认为是这次价格垄断的始作俑者,最终遭到了非常严厉的法律制裁,被开出5亿美元的巨额罚单,公司的最高级主管,也因此锒铛入狱。

同时,其他国际维C巨头也遭到了罚款,合计高达9.9亿美元。

2001年11月,欧盟也对上述制造商处以高达8.55亿欧元的罚款,其中罗氏公司为4.62亿欧元,巴斯夫为2.96亿欧元。




祸不单行,90年代末期维C年产量过剩,维C价格继续崩盘,一度降至2.3美元/公斤。

那些沿用老生产线的制药巨头们终于扛不住亏损,开始出现倒闭潮,罗氏把维C业务卖给了荷兰帝斯曼。巴斯夫本来低价抄底日本武田,结果收购后也不得不停产。

而劫后余生的国内四大维C药厂,撑到了2003年的SARS疫情,期间维C价格得以回暖,四大厂最终凭此机会扩张了一番,占据了全球90%的份额。

这样的结局,不得不让人唏嘘。

尾声

中国维C的崛起,之后一度又遭到了美国的不满。

2005年,两家美国维C采购商将华北制药告上了法庭,罪名同样是垄断,这是美国对华发起的首例反垄断诉讼案。

美国是判例法国家,如果中国药企在美败诉,极有可能导致大量针对中国其他行业和企业的反垄断诉讼被提起。

但和之前罗氏和巴斯夫不同,虽然在诉讼期间中国四大厂也顶着巨大的压力,背负了多年的天价罚单“包袱”,但全球并仍然没有出现能对中国造成威胁的竞争对手。

最终这场历经12年的官司,以国内药企胜诉结束。

在此之后,美国再也无法阻挡中国维C产业出海的步伐,四大药厂重新获得了挖掘美国市场的机会,如今美国进口维生素C有80%来自中国。

可以预见的是,未来十年内中国仍将垄断全球的维C原料药市场,在这关于这小小药片的战争中,中国从被巨头垄断,到后来追上,再到现在制霸全球、掌握世界话语权,几乎走出了一条极限反杀的道路。

这也仿佛告诉那些看似坚不可摧的世界巨头,小看中国制造的下场,可能就是最后就是把自己玩死。