瘙痒一直是一个令科学家们难以理解的人类基本感受，它可以通过一次简单的蚊虫叮咬而引发。尽管经过了几个世纪的研究，但我们对瘙痒的理解仍然充满困扰。
两位科学家在《免疫》（Immunity）杂志的一篇评论中写道，瘙痒被描述为最可怕的感受之一[1]。在但丁的《神曲》中，造假者会永远遭受“无法缓解的剧烈瘙痒的折磨”。然而，研究人员指出，“在过去360多年的时间里，对瘙痒治疗几乎没有取得什么实质性进展。”
慢性瘙痒是如此可怕，以至于它是但丁《神曲》中犯有欺诈或背叛行为的地狱灵魂所遭受的惩罚，正如古斯塔夫·多雷1892年的插图所示。© Wikimedia Commons
这种情况终于开始出现了转机。过去的10年里，科学家们在理解这种令人烦躁懊恼的感受方面取得了一些进展。这可以缓解其他有害刺激（例如疼痛）引起的瘙痒。他们甚至开始区分一种类型的瘙痒与另一种类型的瘙痒，方法是用引起瘙痒的植物刺激研究参与者，或者删除小鼠中与瘙痒相关的基因。
这项广泛的研究逐渐超越了对于由组胺引起的常见急性瘙痒（比如蚊虫叮咬，或者毒葛引起的瘙痒）的理解，揭示了这种持续数周甚至数年、令人痛苦的瘙痒所涉及的复杂机制和人群。所谓慢性瘙痒，可以由多种因素引起——从体内分泌的化学物质到神经失调，而且，在许多情况下，并没有已知的病因或治疗方法。
这项研究不仅仅是一项学术训练（或者是为了让蚊子的伤痕更快消退）。急性瘙痒是短暂的，但慢性瘙痒每年可能会困扰大约7%的人，并且五分之一的人会在一生中的某个时候经历过这种症状。除了令人发狂的持续抓挠冲动之外，这种情况还会导致抑郁、睡眠不足和生活质量急剧下降。“它可能像慢性疼痛一样具有破坏性，”耶鲁大学医学院的瘙痒研究员罗伯特·拉莫特（Robert LaMotte）说。
而疼痛，实际上是瘙痒故事的开始。
识别瘙痒
在过去的一个世纪里，瘙痒通常被认为是疼痛的低级版本。例如，在20年代初，奥地利裔德国生理学家和疼痛研究员马克斯·冯·弗雷（Max von Frey）在一项颇具影响力的研究中记录到，轻微的皮肤刺痛会让研究参与者产生瘙痒的感受。这种概念在接下来的几十年里一直影响着瘙痒研究领域。
但最终，瘙痒仅仅是疼痛一个子集的观念开始崩溃。科学家们确定，他们不能仅通过降低疼痛的强度而将疼痛转化为瘙痒，或者通过增加瘙痒的强度将其转化为疼痛。然而，疼痛和瘙痒的神经通路似乎非常相似，而且深深地交织在一起，以至于多年来科学家们对这两种反应是如何与身体相连的缺乏清晰的了解。
随后，到了2007年，瘙痒终于摆脱了疼痛的阴影，进入了自己的光明之中。
那一年，《自然》（Nature）杂志上的一篇开创性论文[2]，报道了第一个专有的瘙痒受体——中枢神经系统神经细胞上的一种蛋白质，它只对瘙痒产生特异性反应，但对疼痛没有反应。这表明，瘙痒这种感觉可能会通过自己独立的通路到达大脑。
圣路易斯华盛顿大学医学院的陈舟峰（Zhou-Feng Chen）及其同事证明，无论研究人员进行何种尝试，经过基因改造而缺乏这种受体（被称为胃泌素释放肽受体[gastrin-releasing peptide receptor]）基因的小鼠仍然可以感到疼痛，但几乎感觉不到痒[3]。
“这改变了我们的认知范式，”圣路易斯华盛顿大学医学院瘙痒研究中心的皮肤科医生布莱恩·金（Brian Kim）说道。金表示，揭示瘙痒作为一种独立的感觉，有自己专有的传导途径，是理解瘙痒的一大关键进展。
自发现第一个瘙痒受体以来，研究人员发现了更多与慢性瘙痒有关的细胞因子，将其与急性瘙痒区分开来。他们发现，慢性瘙痒和急性瘙痒通过不同的神经元集群传递信号，沿着它们自己专有的通路在神经系统中传播。当研究人员在健康志愿者的实验中模拟慢性瘙痒时，磁共振成像显示，这两种类型的瘙痒会引发不同的大脑活动模式[4]。
这些最基本的观察揭示了我们对于瘙痒还有多少需要了解的地方。但它们也有助于开辟一条途径，为那些患有慢性瘙痒的人提供帮助。这种感觉可能会非常糟糕，例如，一些患有肝病的人正是因为瘙痒而接受了移植手术。其他人则选择停止使用基本的抗癌药物，因为这些药物可能会引起瘙痒。
引起瘙痒的途径有很多，但科学家已经发现了两种独立的神经亚型，它们将瘙痒信息传递到脊髓和大脑。组胺途径（左侧）主要参与急性瘙痒，当蚊子叮咬等触发刺激身体的免疫系统释放组胺时，组胺受体被激活。非组胺瘙痒（右侧）可能由各种内部和外部触发器引发，包括细胞因子等免疫系统分子、被称为蛋白酶的酶以及抗疟药氯喹。在触发器激活任一途径的受体后，酶开始运转，促使离子通道打开，刺激神经发出瘙痒信号传递到脊髓和大脑。© knowable magazine
多年来，研究人员一直专注于组胺引起的瘙痒，这一瘙痒类型之所以更易研究，部分原因是它是由单一化合物驱动的。实验者可以将已知的刺激物涂抹到皮肤上或注射进皮肤内，促使身体产生组胺，产生熟悉的肿胀反应，这种反应可以通过皮质醇素等抗组胺药来缓解。但大多数慢性瘙痒（严格来说，持续超过6周的瘙痒）并不涉及组胺。导致慢性瘙痒的原因有很多，也复杂得多。
现在，随着科学家将研究重心重新聚焦于慢性非组胺瘙痒，他们正在采用老式方法进行大部分研究：让人和动物感到痒。
逐个刺激
引发瘙痒并不像看起来那么简单。对于锁定非组胺瘙痒的方法之一是用来自一种名为刺毛黧豆（俗称虎爪豆）的热带植物的微小刺毛刺激人和动物。
在一系列关键实验中，拉莫特及其同事取了大约10根这种刺毛，这些刺毛尖端仅几微米，将它们插入研究参与者的皮肤中约0.2毫米。每次间隔30秒，持续20分钟，被刺的人会报告他们的感受，如刺痛、灼烧或瘙痒，以及强度。
研究证实，刺毛中的一种被称为黧豆蛋白酶（mucunain）的化合物，会迅速引起瘙痒，但与许多基于植物引起瘙痒的化合物不同，它不会激活组胺。这使得刺毛黧豆毛刺成为了研究非组胺瘙痒回路、并可能为慢性瘙痒机制提供见解的有力工具。
刺毛黧豆是豌豆科的一种热带植物，它能引起不涉及组胺的瘙痒，使研究人员能够研究复杂的非组胺瘙痒。在电子显微照片中可以看到，刺毛黧豆的刺毛（A），有微小的倒刺（B）。研究人员使用手术海绵将刺毛固定到上面，制成了“刺毛插入器”（C），他们在实验中用它来引发人体的瘙痒。© The Journal of Neurophysiology
接下来，拉莫特及其同事在实验中使用黧豆蛋白酶刺激人类细胞，以分析哪些受体蛋白可能接收并对瘙痒产生响应。他们发现两种这类受体的反应，分别称为PAR2和PAR4。识别这些与瘙痒相关的受体可以帮助使药物更接近潜在的治疗方法。
为了更全面地了解瘙痒的基础原理并帮助将其与疼痛区分开，拉莫特及其同事深入研究了小鼠抓挠行为的微妙之处。他们了解了在小鼠身上注射各种刺激物的位置，以可靠地区分引起痒的抓挠与引起痛的抓挠。
10多年来，研究人员一直在利用小鼠和人类相似的瘙痒生物学机制（如受体和神经通路）。这意味着，他们现在可以在两者之间不断横向比较，例如注射相似的化学物质，并跟踪行为（人类的自我报告，小鼠的动作）的强度和持续时间。
与此同时，约翰霍普金斯大学的瘙痒研究员董欣中（Xinzhong Dong）的实验室利用小鼠找到了真正专门用于瘙痒的神经末梢。他说：“你一旦激活那些神经，就有了瘙痒感觉；而且你不感觉到痛。”研究人员在2012年《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上发布的研究表明[5]，当关闭这些专门的瘙痒神经通路时，小鼠对引起瘙痒的刺激免疫，但仍然能感到疼痛。
其他研究人员致力于通过更纯粹的实验性瘙痒来揭示瘙痒的奥秘。
当时供职于京都大学的皮肤病学研究员生驹秋彦（Akihiko Ikoma）及其同事采用了一种机械方法来解决这个问题。该团队没有依赖化合物，而是开发了一个以特定频率振动的小线圈。正如该团队2013年在《疼痛》期刊（the journal PAIN）上描述的那样[6]，当这个线圈接触到人脸上的细毛时，会产生一种需要超过10分钟才能完全消失的瘙痒感。这项工作帮助科学家定位了皮肤周围独立于组胺或其他引起瘙痒的化学物质的特定瘙痒神经元。
这两种方法都希望识别出不同类型瘙痒特有的神经元和通路。这最终将有助于科学家研究可以缓解长期慢性瘙痒的药物。
但关于瘙痒的复杂通路还有更多需要解开的谜团，新的受体和神经细胞仍在不断被发现。
与疼痛的关系
从鱼类到灵长类动物，整个动物界都存在瘙痒现象。尽管取得了这些进步，但董欣中和霍普金斯大学同事马克·雷（Mark Lay）在2020年《神经科学年度评论》（Annual Review of Neuroscience）中指出，“瘙痒的感知在很大程度上仍然是个谜”[7]。
一方面，尽管已经取得了进展，但瘙痒和疼痛交织在一起的本质仍然难以理清。原因之一可能是两者都源于自我保护。正如疼痛会发出远离危险事物的信号一样，瘙痒会促使抓挠，例如，抓挠可以通过赶走寄生虫来预防感染。抓挠似乎还有助于招募可以抵御感染的局部免疫细胞。
瘙痒和疼痛也存在一种特殊的重叠，即使是偶尔抓挠的人也很熟悉：抓挠会产生轻微的疼痛，这种疼痛往往会掩盖瘙痒的感觉。一些研究人员指出，当神经元群被激活时——其中一些是针对瘙痒的，一些是针对疼痛的——疼痛刺激如果足够强，可以掩盖瘙痒信号。
尽管有新的仅限于瘙痒的发现，但许多神经似乎确实参与了疼痛和瘙痒刺激的传递。这种令人困惑的重叠现象在患有特应性皮炎（atopic dermatitis）等慢性疾病的人身上得到了体现。在这些情况下，皮肤中的神经对瘙痒变得高度敏感，并将通常是疼痛的刺激感知为瘙痒，或者只是机械性或热刺激。这类似于一些患有慢性疼痛的人的体验，即便轻微的触摸实际上也会造成伤害。而基础的神经系统故障，例如神经受压或受损，可能会在某些人身上引起疼痛，但在另一些人身上产生瘙痒。
董欣中说，与疼痛的重叠还表现在瘙痒从皮肤周围神经传播到脊髓直至大脑的方式上，但目前人们对此还知之甚少。
所有这些挥之不去的谜团意味着，瘙痒——尤其是慢性瘙痒——极难得到有效治疗。“就像疼痛一样，没有一种止痛药可以消除所有类型的疼痛，”迈阿密大学皮肤科医生、国际瘙痒研究论坛创始人吉尔·约西波维奇（Gil Yosipovitch）说。“我的病人有很多复杂的情况，他们需要不止一种药物或药膏，类似于患有慢性疼痛的病人。而且需要大量的时间和耐心。”
对于大多数人来说，瘙痒仍然是一种短暂的刺激，可能是因为夏天的蚊虫叮咬或冬天皮肤干燥。但作为一名临床医生和研究科学家，金表示，他所看到的慢性瘙痒带来的所有痛苦促使他在实验室更加努力地工作，以了解这种折磨人的感觉并纠正多年来的误解。“这只是一系列的忽视，”他说。
参考文献：
[1]www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761320301667
[2]www.nature.com/articles/nature06029
[3]www.cell.com/about/doi/story/10.1016/vid.2015.06.03.2074
[4]www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1053811911012936
[5]www.nature.com/articles/nn.3289
[6]www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913000778#!
[7]www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-neuro-083019-024537
原文/knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2020/what-is-chronic-itching
本文来自微信公众号：利维坦 （ID：liweitan2014），基于创作共享协议（BY-NC），由tamiya2在利维坦发布，作者：K H Courage，翻译：tamiya2，校对：tim