马可·莱顿博士（Marco Leyton，PhD）向我保证，他购买的可卡因绝对是合法的。而且，这并不是为他自己准备的。绝对不是。这是为那些在当地报纸上回应了莱顿广告的被试准备的，以进行药物试验并领取500加元作为报酬——出于科学实验的目的。
莱顿为此做了许多前期准备工作——获得了加拿大食品药品监督管理局的批准，免除了刑事起诉，并获得了自己所在大学的伦理审批。“我可不是让人们自己带可卡因进来，”作为加拿大麦吉尔大学（McGill University）成瘾神经生物学家的莱顿告诉我。那样可就太不道德了。
所有这一切，正如莱顿所说，都是为了追寻一个困扰我们每个人的最深层问题：为什么我们特别在乎某些事情，而对其他事情并不那么在乎？
换言之，我们为什么会渴望我们想要的事物？
有了手中的药物，莱顿进行了一项小规模的研究以获取一些见解。虽然只有8名参与者，但这是一项相对罕见的人类实验，因为这个领域更常规的是测试啮齿类动物[1]。
此外，这项实验实在是太过离奇。我以前从未在学术期刊中读到过这些内容：被试面前摆放着“可卡因用具，包括镜子、剃须刀片、吸管，以及一个装有3.0毫克/千克可卡因盐酸盐的袋子”。
这项研究历时四天。尽管可卡因是这项研究引人注目的组成部分，但一种特殊的蛋白质饮料才是真正的关键所在。
实验中，一半的参与者被随机分配到喝一种缺少苯丙氨酸（Phenylalanine）成分的奶昔，苯丙氨酸是帮助身体制造神经递质多巴胺的重要氨基酸。这是当你的大脑期待或要求奖励时释放的化学物质，比如甜食或者可卡因。
因此，如果你像这些研究参与者一样，在这个实验之前开始禁食，然后只摄入不含苯丙氨酸的食物来源，你体内的化学成分将会发生微妙的变化。莱顿认为，摄入这种奇特早餐的被试，大脑中可用的多巴胺会减少。
喝完奶昔后，参与者随后被邀请使用可卡因。或者，如研究中明确说明的那样，参与者“用刀片将粉末分成三等份”。
值得注意的是，在不含苯丙氨酸的奶昔日，莱顿表示“他们减少了对可卡因的渴求”。他们对它不太感兴趣了。
不仅如此，这种特殊的奶昔还“降低了可卡因本身产生更多欲望的能力”，他补充道。
而且奇怪的是，“它对药物诱发的欣快感没有影响，”莱顿说。换句话说，他们仍然喜欢可卡因——只是没有那么渴求它了。
在与莱顿谈论他的可卡因研究时，我想知道：为什么不含苯丙氨酸的奶昔不能成为解决成瘾、暴饮暴食和强迫性消费等类似问题的答案？
首先，因为这是不切实际的。苯丙氨酸几乎存在于所有蛋白质食物来源中[2]。因此，除非有人想一生只吃实验室生产的特种奶昔，否则这是行不通的。
但同样也因为莱顿预计这可能会降低做任何事情的动机，“所以现在整个世界变得有点无趣，”莱顿说。
不过，这个可卡因研究之所以如此有趣，是因为它揭示了欲望在大脑中隐藏的位置和运作方式。
欲望无疑是重要的。它是我们幸福平衡的支点。
欲望——对食物、陪伴、兴趣、性的欲望——可以为生活带来兴奋、欢愉，甚至是目标。这是美好的东西！但过多的欲望则是成瘾、不健康的饮食习惯、在对我们有益和我们渴望的东西之间左右为难的可耻感受。
我们无法做到无欲无求，但我们也不能被它们淹没。
长期以来，研究人员一直苦苦寻求的解决方案是帮助人们找回平衡的方法。这个方法可以将欲望降低到足够有效，但又不会过多，从而保留我们在世界上寻找快乐的动力。它可以解决一系列问题，包括药物滥用和暴饮暴食。
科学家们开始注意到，类似Ozempic的GLP-1类药物具有实现这一目标的潜力。
你可能更熟悉它们的一些品牌名称，如Ozempic、Wegovy或Mounjaro。或者它们的通用名称：索马鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）。这类药物首先获批用于糖尿病的治疗，随后被用于减肥，并且越来越受欢迎。根据卫生保健市场研究公司Trilliant的数据，2022年最后三个月内，美国的临床医生为这些药物开具了超过900万张处方。
这些药物因在社交名流中的使用而成为头条新闻，并引发了关于社会如何看待肥胖人士的重要讨论。但其实它们还是新兴故事的一部分：有微弱的初期迹象表明，GLP-1也可能被用于治疗药物成瘾。
我们并没有完全搞明白这些药物的工作原理。但它们似乎深入到大脑的欲望系统，并照亮了人类存在的一个潜在方面：我们想要什么，以及为什么想要，往往不在我们的意识控制之下。
什么是欲望？
在为这个故事采访了几位研究人员之后，我意识到英语单词“want”并不能准确描述莱顿一直在描述的心理现象。
“它不是那种你对世界和平的渴望，”密歇根大学（the University of Michigan）神经科学家肯特·贝里奇（Kent Berridge）说，“也不是什么我想锻炼或减肥的愿望。”他向我保证，那些是“真实的愿望”。但它们并不是大脑中多巴胺系统促使的那种行为背后的欲望。“它们不会赋予你那种冲动。”
想象一下这种情景。你正在参加一个家庭聚会，坐在沙发上。在你面前是一碗花生米。很普通，就是那种烤过、撒了盐的花生。不是什么特别令人垂涎的小吃。而且你也不是很饿。但在一时的坐立不安中，你拿起了一颗花生。过了一会儿，你又拿了一颗。紧接着又一颗。
你当然知道，当晚餐上桌时，会有更多美味可口的食物。你并不是真的很想吃这些花生，但现在，一半的花生都已下肚。在你内心深处，有一种无声无言、永无停歇的力量驱使你再次伸手拿取更多。
那就是欲望。
这是我们的中脑边缘系统（mesolimbic system）的表现，即大脑中由多巴胺促进的奖励通路[3]。这个系统可以影响我们的日常决策。它驱使你去拿花生，也驱使你去做其他事情，比如用手机不停地刷TikTok或Instagram视频。
莱顿的可卡因实验突显了定义欲望的另一个关键——欲望并不等同于喜欢。
你可能会觉得这个想法令人困惑。科学家们曾经也对此感到困惑不解。“几十年前当我进入这个研究领域时，我们都认为这两个词基本上表达的是同一种心理过程，”贝里奇说。
将两者混为一谈是有道理的。日常生活中，“喜欢”和“欲望”貌似“非常契合”，贝里奇说。我们想要某些东西是因为，我们喜欢它们的味道或它们让我们感觉如何如何。
正是由于将喜欢和欲望视为等同，所以看到研究中它们确实可以被分开就显得很有趣。首先是动物研究。从上世纪80年代末开始，贝里奇和同事就开始通过手术或化学手段减弱实验室小鼠产生多巴胺的能力[4]。
没有多巴胺，“那些小鼠不会自愿进食和饮水，也不会主动追求任何奖励，”贝里奇说，“人们曾认为它们失去了所有的欣快感。”但研究得出的结论是，它们显然并没有失去欣快感[5]。
有令人信服的证据表明，人类也存在“喜欢”和“欲望”的这种分野。这正是莱顿可卡因研究所揭示的——对可卡因的喜好和对可卡因的欲望是可以分开的。
莱顿已经用酒精、烟草重复了减少多巴胺的实验。当他让人们处于低多巴胺状态时，被试不仅说他们对药物的渴求减少了，而且他们也不太愿意为了得到药物而努力完成繁琐的电脑任务[6]。
他甚至用钱做了这项研究的一个版本[7]。“钱可不是什么药物，它甚至都不好吃！”但当莱顿让被试处于低多巴胺状态时，参与者“不太愿意努力去获取这5美元”。
在所有这些旨在减少多巴胺的实验中，都呈现出了相同的模式。“寻求奖励的动力减弱了，尽管欣快感没变，”莱顿说，“酒仍然尝起来很美味，香烟照样令人愉悦，口袋里多了些钱仍然很棒。”
关于欲望系统的另一个关键点，也可以说是最令人沮丧的一点是：它往往超出我们的意识掌控。
“很多人会认为，我们对自己的动机过程几乎没有“意识上的”访问权限，”莱顿说。（尽管他在研究中没有正式测量这一点，莱顿说他的参与者很难猜到他们是否喝到了减少多巴胺的奶昔还是安慰剂奶昔。低多巴胺的日子似乎也没有特别异常。在低多巴胺的日子里，参与者好像只是说“我今天就早点结束吧。够了，我完成了”。）
关于食物，弗吉尼亚理工学院暨州立大学（Virginia Tech）营养神经科学家亚历山德拉·迪菲利切安东尼奥（Alexandra DiFeliceantonio）说，你可以通过有意识的选择来寻找特定的食物。“我想我会想要这个，因为我想吃得更健康，”她举例说。或者我们可能喜欢食物的味道、口感或者它唤起的记忆。
但也可能存在一些无意识的过程来训练大脑的奖励系统。例如，假设有一条神经系统通路将我们的肠道与大脑连接起来，它告诉大脑的奖励系统食物的营养成分，从而产生对它的渴求。
你为什么要伸手去拿花生？你可以这样告诉自己：“我只是感到有些烦躁。”但也许是因为，你的欲望系统已经学会将坚果与大量有营养的卡路里联系了起来。
像味道和气味这样的意识信号可以在我们想要吃哪些食物方面发挥作用，但也有直接来自我们肠道的潜意识信号。© Annual Review of Psychology
“实际上有两条通路将奖赏信号传递到大脑，”耶鲁大学研究我们食物选择的神经科学家戴娜·斯莫尔（Dana Small）说，“一条通路是你在想到食物奖赏时通常会想到的——味道、气味，或者外观。还有另一条通路——在你无意识的情况下，在消化过程中产生的信号。”
为了说明这种潜意识路径的微妙力量，她告诉我了一项研究（在动物和人类中都进行过）[8][9]，研究人员使用两种味道相似的饮料，但在其中一种饮料中暗中注入更多的热量。在这些研究中，“多巴胺回路对与热量搭配的味道的反应，明显多于没有搭配热量的味道，”斯莫尔说。
迪菲利切安东尼奥认为，我们对为什么想要食物的很多想法，“是我们在潜意识过程之上追加的叙述。比如：我喜欢那顿饭，因为它让我想起了我祖母做的饭菜。”但这种叙述并不一定正确或完整。你喜欢那种食物也可能是因为它的含热量。
当然，有人告诉我，欲望可以始于有意识的喜好。简单来说，上瘾就是欲望系统的最极端表现。“上瘾……通常是从喜欢开始的，”国家药物滥用研究所（the National Institute on Drug Abuse）研究成瘾行为的医学科学家梅迪·法罗克尼亚（Mehdi Farokhnia）说。
你吸食毒品是因为它令人愉悦，你喜欢它。但随着成瘾度的加深，“这种喜好的程度就会下降。”你可能厌恶你渴望的东西。或者想要它不是为了快乐，而是为了防止一些不舒服的情况，比如戒断反应。
上瘾揭示了欲望大脑的另一个秘密：我们想要的，并不总是反映生理需求。
“较早的观点认为，我们的进食、饮水和其他主要动机行为与我们即时的生理需求密切相关，”莱顿解释道。但事实并非如此——如果你错过一顿饭，你不会立即因营养不良而死亡。“绝大多数寻求食物的行为与营养需求无关，”莱顿说。
相反，欲望系统预测并预先满足我们的生理需求。但它很容易反应过度，甚至选择看似毫无理由的目标。例如，帕金森病患者有时大脑难以产生多巴胺，通常会接受多巴胺替代疗法。使用这些疗法，可能会出现奇怪的副作用。有时，欲望系统主要集中在性、暴饮暴食、赌博或购物上。“这就像已经上瘾了，”贝里奇说。
但为什么要疯狂购物，为什么要赌博？是什么让一个人被迫偏爱其中一种而不是另一种？
“我们对这在大脑中是如何发生还没有清晰的理解，”贝里奇说。
调低欲望的旋钮
有时候，欲望渗透到我们大脑的意识部分，发出喧扰的思绪。但是，意识并不等同于“掌控”。
“我从我的大脑接收到的信息是‘你快死了，你快饿死了，你要死了’，而且这种信息是持续不断的，”莎拉（出于隐私原因，我隐去了她的姓氏）说道。她最近向我讲述了她的“食物噪音”（food noise）——即有关食物的入侵性思绪。
每当她在减肥方面取得进展时，她大脑中的“食物噪音”就会加强。“当我试图做任何事情时，”她说，“关于食物的思绪会不断涌现。”
这并不是一种直接的饥饿感。“我觉得更像是一种冲动，”她说，“就像我的身体在告诉我‘我需要这个’。”莎拉告诉我，这是不可能忽视的。当她的大脑告诉她“你现在需要食物”的时候，即使她不饿，入睡也变得非常困难。
像萨拉这样的故事说明，为什么要求人们用纯粹的意志力来抑制强烈的冲动最终会导致失败。看看周围吧。美国毒品和阿片类药物依然有增无减。研究一致发现[10]，节食和锻炼实际上并不是体重管理的有效解决方案。并不是说节食和运动不行，有成功的案例。但是，如果你单独评估饮食和运动作为减肥处方的有效性，你会发现它们并不能帮助到很多人。
当人们通过自我控制来抑制行为时，他们就是在努力用有意识的大脑来对抗无意识的大脑。这从来就不是一场公平的战斗。
值得注意的是，GLP-1药物可以创造公平的竞争环境。
这些药物被称为“GLP-1”，因为它们仿效一种被称为胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1）的天然激素。这种激素在体内发挥着诸多作用，但通常路径曲折。
它主要作用于胰腺，刺激胰岛素，从而降低血糖。随后，它通过一些拟议的机制来抑制食欲，包括增加胃排空所需的时间，从而产生饱腹感。“它们的作用就是产生一种早饱感，”斯莫尔说。
这些药物在减肥方面并不完美。许多人都在与恶心等副作用作斗争，或者发现自己的进展停滞不前。到目前为止，GLP-1药物主要在糖尿病、心脏病和肥胖患者中进行研究，因此对其他人群的影响知之甚少。
与任何药物一样，它们也存在一些风险。例如，GLP-1药物会增加患甲状腺癌的风险；怀孕期间不应服用；尽管有十多年来自糖尿病患者的安全数据（这些数据表明这些药物在很大程度上非常安全），但科学家们仍然无法准确理解它们的作用原理[11]。
但谜题中一个引人好奇的部分存在于大脑中。GLP-1药物似乎直接在大脑中作为一种神经递质发挥作用，影响着大脑奖赏系统中的神经元以及调节身体新陈代谢的下丘脑[12]。贝里奇表示，这些药物“可能主要不是作用于多巴胺神经元本身，而是作用于和多巴胺神经元交流的神经元上”。
因此，情况复杂。但无论这些药物是如何发挥作用的，它们都达到了一个巧妙的结果。它们似乎能够触及欲望系统，将其调低，同时保持喜好不变。
“我依然喜欢食物，”莎拉说道，几个月前，在得知自己处在糖尿病前期，她服用了GLP-1药物Mounjaro。“食物对我来说仍然美味。我只是有了一种以前没有过的体验。”最重要的是，她可以在没有那种“食物噪音”的情况下体验进食。
“我第一次服用药物大约24小时后，我的身体和大脑都变得平静。我不再思考食物。”最后，她能够按时用餐，而在吃饭之间不再受到干扰的思维。“这与我过去的生活的方式大相径庭，”她说。莎拉通过药物减轻了65磅。“这无疑是美妙的。但其中的平静——那才是最好的体验。”
研究人员现在正在探索这种对GLP-1药物的抑制作用是否不仅仅局限于食物。值得注意的是，这类药物在减少对其他物质（如酒精、尼古丁、可卡因，甚至阿片类药物）的渴望方面，也已展现出希望。
理论上这是有道理的。“我们只有一种奖励机制，”迪菲利切安东尼奥说，“对于食物、性和毒品，都没有特殊的奖励机制。”
因此，通过食欲进入奖励系统应该会影响对其他事物的渴望。
许多证据表明，GLP-1药物可以减少对药物和酒精的依赖。“很多来自患者的医疗报告，”法罗赫尼亚说，“服用这些GLP-1药物的人……是为了治疗糖尿病、肥胖症和其他病症。”他听患者和同事的报告称，“他们完全或几乎完全失去了酗酒或吸毒的欲望。”
像这样的故事，开始出现在科学期刊的报道案例中[13]。用户在社交媒体上表示，他们对酒精依赖的降低感到惊讶。
这得到了从2010年代初开始的动物研究的证据支持[14]。服用GLP-1药物的小鼠寻找药物和酒精的欲望与成瘾对照组相比较少[15]。服用GLP-1的猴子饮酒也较少[16]。人体实验研究正开始逐渐涌现。由Novo Nordisk（Ozempic和Wegovy的制造商）资助的一项随机对照试验发现，GLP-1药物exenatide减少了肥胖患者的重度饮酒天数。
最近在科罗拉多州丹佛市举行的美国科学促进会会议上，宾夕法尼亚州立大学的研究人员展示了一项非常小型的随机对照研究（仅20名参与者）的未发表数据，该研究在阿片类药物戒断诊所中使用GLP-1药物liraglutide。
研究发现，与未服用GLP-1的被试相比，服用GLP-1的被试烟瘾减少了40%（研究中的所有被试还接受了其他戒断药物，例如丁丙诺啡）。提供数据的宾夕法尼亚州立大学科学家帕特里夏·格里格森（Patricia Grigson）强调，减少烟瘾通常相当于照常治疗14天，这在她的诊所需要花费约15000美元。“我们确实需要在更大的人群中对其进行评估，但这是非常有希望的，”格里格森说。
需要注意的是：这些数据并不是决定性的。但它充满希望，如果得到验证，其影响面可能会很广。
更多针对多种物质（包括酒精和尼古丁）的人体临床试验正在进行中。尽管该领域的科学家认为这些药物可以成为突破，但他们仍需谨慎行事。“我认为这是我们在成瘾领域最有前途的药物和目标之一，”法罗赫尼亚说，“但要下结论，我们确实需要等到临床试验数据出来。”
在那之前，出现的情况是这样的：虽然GLP-1主要用于控制食欲，但它有可能降低最强烈欲望的整体强度。
GLP-1并不能降低对所有事物的欲望。有证据表明，它们只是微调了欲望的强度。
“我正在查看前期数据（即动物研究），这就是我解释它们的方式，”对GLP-1和成瘾行为进行动物研究的药理学研究员伊莉莎白·耶尔哈格·霍姆（Elizabet Jerlhag Holm）说。霍姆指出，GLP-1通常对最强烈的渴求和欲望起作用，甚至可能涉及到性成瘾等领域。
贝里奇对此表示同意。“它可能不会降低所有的欲望，它只是在降低欲望强度的上限。特别强烈的欲望、冲动，它们可能会被削弱一些。”
我们的欲望纯粹是化学的吗？
我问Mounjaro使用者莎拉，自从开始服用该药物后，她是否感觉自己像变了一个人。“100%是的，”她说。
GLP-1已经有可能成为美国最常使用的药物之一。它们有助于治疗肥胖症和心脏病——每种疾病都影响着数百万人。进一步的研究可能会发现，它们更常用于药物成瘾的人，从而使这类药物处方的潜在人数更多。摩根大通预测[17]，到2030年，这类药物在美国的使用者可能会达到3000万人。
在这种情况下，它们会如何改变我们的整体欲望？
许多人是否会在感觉上变成稍微不同的人，拥有不同的欲望？它们会对社会、经济产生影响吗？
关于GLP-1以微妙的方式改变强迫行为的报道比比皆是：使用者不再啃咬指甲，也不再抠皮肤[18]。（随着这些药物在更广泛的人群中进行测试，法罗赫尼亚表示，他将留意是否存在快感缺乏的情况，或者说对生活缺乏兴趣和享受。）
在所有关于欲望和喜好的谈话中，我情不自禁地想到自由意志。如果我们受到药物如此潜意识的影响，那么我们只是这些化学相互作用的总和吗？
莱顿开玩笑说：“如果你和我今晚一起去喝一杯，也许我会回答这个问题。”
“当然，我们可以在这些过程中发挥自由意志，”他在被追问时说道，“当我们走过冰箱时，打开冰箱门发现自己并不饿，我们可以控制自己。作为一个业余爱好者，我认为自由意志是存在的，尽管我们的很多行为，甚至我们的很多倾向，都反映了潜意识的现象。我们是可以控制事物的。”
是的，我们可以控制事情，但当你脑子里有一个声音告诉你，“你快饿死了”，就像萨拉那样，你必须一直处于那种控制感中，这会让人筋疲力尽。
“我有点想要放弃了，”她谈到自己的减肥时说道，“我已经决定，如果我活不长的话，我就不活了，因为这太痛苦了。”而服用Monjouro改变了她的一切。
太多的人都陷入了与自己欲望不公平的斗争中。他们被告知，要以某种意志力去克服一个他们几乎没有意识到的欲望系统。这可能是GLP-1最引人注目之处：至少在控制食欲方面，它们有可能为人们提供可靠的调节，来降低大脑中欲望的噪音。
“这不仅仅与我们的意志力有关，”萨拉谈到肥胖时说道。但对于上瘾的人来说，这种感觉应该是一样的。“这是一种需要治疗的疾病，现在有治疗方法可以帮助我们。我认为对于很多人来说，这确实是一种解放。”
参考文献：
[1]www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5171207/
[2]www.healthline.com/nutrition/phenylalanine
[3]www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6954000/
[4]www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5171207/#R10
[5]www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5171207/
[6]www.nature.com/articles/npp2011135
[7]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23735584/
[8]www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-psych-122216-011643
[9]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643837/
[10]www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7190064/
[11]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32910487/
[12]www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4191040/
[13]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38019594/
[14]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23219472/
[15]www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2023.1063033/full
[16]link.springer.com/article/10.1007/s00213-018-5089-z
[17]www.jpmorgan.com/insights/global-research/current-events/obesity-drugs
[18]www.theatlantic.com/health/archive/2023/05/ozempic-addictive-behavior-drinking-smoking/674098/
原文/www.vox.com/science/24086968/glp-1-ozempic-semaglutide-craving-desire-science-wanting-liking-opioids-alcohol
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