本文来自微信公众号：原理 （ID：principia1687），作者：糖兽，题图来自：视觉中国
自身免疫病指的是免疫系统攻击我们自己的组织而引发的疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化、硬皮病等。在所有自身免疫病病例中，女性患者约占80%。然而，如何解释这种性别差异，一直困扰着科学家和医学工作人员。
在一项新发表于《细胞》杂志的研究中，研究人员为这种差异给出了一个新的解释：他们追溯到了区分雌性与雄性哺乳动物的最基本特征，认为这种差异与女性多出来的一条X染色体有关。
沉默的第二条X
在整个哺乳动物王国中，每个雌性细胞中都存在两条X染色体（XX）；而雄性细胞中只有一条X染色体，以及一条短得多的Y染色体（XY）。粗短的Y染色体只含有少量的活性基因，而X染色体则拥有大量活跃的蛋白质指定基因。
科学家认为，即使没有Y染色体，生命也完全有可能完好存活。但对任何哺乳动物来说，无论是雄性还是雌性，如果没有至少一个X染色体的拷贝，就无法存活。
然而，对每个雌性细胞来说，拥有两条X染色体是有风险的，因为它会产生两倍的由X染色体指定的蛋白质，而如此大量的蛋白质生产过剩将是致命的。
不过，大自然为此设计了一种聪明但复杂的应对方法，那就是“X染色体失活”。所谓X染色体失活，指的是在胚胎发生的早期，新生雌性哺乳动物的每个细胞都会独立地作出关闭两条X染色体中一条的活性的决定。通过这种方式，雌性细胞产生的X染色体指定蛋白质的数量，就会与雄性细胞中的相同。
自身抗体的目标
X染色体失活是由一种被称为X染色体失活特异转录因子（XIST）的分子实现的。负责产生XIST的基因存在于所有的X染色体上，但是只有当X染色体是成对出现时，XIST分子才会产生，并且只会由XX染色体对中的一条产生和利用。
XIST由RNA组成的，它是长链非编码RNA（lncRNA）的一种。lncRNA指的是不携带制造蛋白质指令的RNA分子。这些长链RNA缠绕在X染色体周围，吸引数十种蛋白质与之形成络合物，有效地封闭了里面的基因。
大约在10年前，领导这项新研究的Howard Chang发现，大量与XIST相互作用的蛋白质，以及与这些蛋白质结合的其他蛋白质，再加上这些蛋白质上附着的DNA，会形成一种RNA-蛋白质-DNA络合物，而这些络合物会成为自身抗体的目标。
自身抗体是一些被“误导”的免疫分子，它们会攻击组织和器官，导致慢性炎症和自身免疫病。由于XIST通常只在XX细胞中表达，因此Chang推测，这些自身抗体对女性的影响可能比男性更大。
产生XIST的雄性
为了验证这种推测，Chang与他的同事探索了XIST在雄性细胞中的情况。他们对小鼠进行了生物工程改造，让其产生一种虽然不能抑制基因表达，但可以形成典型的RNA-蛋白质-DNA络合物的XIST。
研究人员想知道，一只被生物工程改造过的能产生XIST的雄性小鼠，是否比一只从未产生XIST的正常雄性小鼠，更容易产生自身免疫？
通过注射一种已知会在小鼠身上诱发类似狼疮的自身免疫症状的刺激素，研究人员对比了这两种情况。
他们发现，表达了XIST的雄性小鼠，比那些没有表达XIST的雄性小鼠，具有更高的自身抗体水平，它们的免疫细胞也处于更高的戒备状态，受到的组织损伤也更严重。
自身免疫筛查
在自身免疫发展的早期阶段，自身抗体就会出现。研究人员对大约100名患有自身免疫病的患者的血液样本进行了仔细的检查，发现其中存在许多会对与XIST相关的RNA-蛋白质-DNA络合物做出响应的自身抗体。这一发现或将有助于我们在自身免疫病出现症状之前，就更好地对其进行预测。
参考来源：
https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/02/women-autoimmune.html
https://www.nature.com/articles/d41586-024-00267-6
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