每次聚会，无论什么场合，我选择的饮料都是苏打水加青柠。我一次都没喝醉过，甚至没有喝完过一整杯的酒。唯一接近喝醉的一次（半杯热红酒），我的心率就开始飙升，房间在旋转，我的脸变得又红又烫……所有这些，都发生在一个学术活动后，我在大学教授面前晕倒。
我对酒精的厌恶完全归咎于我的基因：和全球大约5亿人一样（其中大部分是东亚人），我携带一种叫做ALDH2*2的基因突变，这种突变会导致我产生一种叫做乙醛脱氢酶2的酶，阻止我的身体正常分解代谢酒精的有毒成分[1]。
因此，每当我喝酒时，各种被称为乙醛的毒素在我的体内积聚——这种困境会通过我的脸告诉我周围的所有人。
按照进化逻辑，我和其他所谓的“喝酒上脸”的人（也称为亚洲红）本不应该存在。酒精并非身体中乙醛的唯一来源。我们自己的细胞也会自然产生这些化合物，如果它们不能及时被清除，就会对我们的DNA和蛋白质造成各种破坏[2]。
因此，即使在基线水平，酒精潮红者身上携带着额外的毒素，使他们更容易患上一系列健康问题，包括食管癌和心脏病。但是，不知何故，我们这群带有沉重基因包袱的人，在短短2000年的时间内就增长到了5亿人[3]。
这个原因可能与不同的进化逻辑有关——不是由于乙醛对我们的危害，而是由于乙醛对我们一些微小敌人的危害。
正如纽约大学微生物学家赫兰·达尔文（Heran Darwin）及其同事在一次会议报告中指出的那样，携带ALDH2*2突变基因的人可能在对抗某些病原体方面表现特别出色，其中包括导致结核病的细菌——结核病是近期历史上最致命的传染病之一。
这项研究目前正在接受《科学》（Science）杂志审查，尚未经过其他科学家同行的全面评议[4]。要真正确定结核病或其他任何病原体是否是ALDH2*2突变增多的进化催化剂可能是困难的。
但是，如果传染病能在一定程度上解释酒精潮红群体的惊人规模（正如几位专家告诉我的那样，情况很可能如此），那么人类中最常见的突变之一的谜团将接近解开。
科学家们很早就意识到醛对DNA和蛋白质的不良影响。研究ALDH2*2突变的牛津大学分子生物学家克坦·J·帕特尔（Ketan J. Patel）表示，这些化合物实际上是“损害生命结构”的致癌物质，他正在审查这项新研究，以便在《科学》杂志上发表[5]。
然而多年来，许多研究人员认为这些化学物质是人体日常中令人讨厌的垃圾。我们的身体会在正常新陈代谢过程中产生它们。这些化合物也会在感染或炎症过程中积累，作为我们生产的一些有毒化学物质的副产品。但醛类通常会像许多微观垃圾一样，被我们的清理系统清除。
达尔文和她的同事们现在确信，这些化学物质应该得到更多的赞誉[6]。
在实验室培养基中加入醛，可以在几天内杀死结核菌。在之前的研究中，达尔文的团队还发现，包括细菌自身产生的醛在内的醛类化合物可以使结核菌对一氧化氮（人体在感染期间产生的一种防御性化合物）以及铜（一种接触即可破坏许多微生物的金属）变得极为敏感[7][8]。（值得一提的是，达尔文告诉我，我们摄入酒精后体内产生的醛似乎对结核菌并不产生太大影响。事实上，饮酒实际上与这种疾病的恶化有关。）
该团队仍在总结醛类化合物发挥抗菌作用的多种方式。达尔文怀疑，对这些化学物质敏感的细菌是在“千刀万剐”中死去的。这使得醛不再是毫无价值的废物。也许我们祖先的身体意识到了这些分子的普遍破坏力，并开始有意识地将它们用于自己的防御系统中。
“免疫系统利用了这种毒性。”华盛顿大学微生物学家乔舒亚·伍德沃德（Joshua Woodward）说道，他一直在研究醛的抗菌效果[9]。
特定的细胞显示出它们已经意识到了醛的强大作用。加州大学伯克利分校的微生物学家和免疫学家莎拉·斯坦利（Sarah Stanley）与达尔文共同领导了这项研究，她发现，当免疫细胞接收到某些表示感染的化学信号时，它们会加强一些产生醛的代谢途径。研究人员最近发现，这些相同的信号也可以促使免疫细胞降低乙醛脱氢酶2的水平，这种酶正是像我这样的人的突变基因无法正常产生的乙醛解毒酶。
如果调整这种酶是细胞增加毒素供应、为不可避免的攻击做好准备的一种方式，这可能对ALDH2*2基因携带者来说是个好消息，因为他们本来就很难产生足够的这种酶。当研究人员在小鼠中删除了ALDH2基因，然后让它们感染结核病，结果他们发现，这些小鼠在肺部积聚的细菌较少。
突变小鼠体内醛的积聚并不足以使它们完全对结核病免疫，但即便是小幅度的防御提升，在对抗这种致命疾病时也可能产生巨大的优势，加州大学伯克利分校的免疫学家拉塞尔·万斯（Russell Vance）告诉我。他一直与达尔文和斯坦利合作开展该项目。达尔文现在很好奇，结核病对乙醛的厌恶是否可以在感染过程中发挥作用，例如在抗生素疗程中，加入安塔布司（Antabuse，即双硫仑），安塔布司是一种阻断乙醛脱氢酶的药物，模拟ALDH2*2的作用。
几位专家告诉我，将这些结果与5亿人中存在ALDH2*2联系起来是一个巨大的飞跃。这里有一些相关的线索：达尔文和斯坦利的团队发现，在来自越南和新加坡的一组人群中，携带这种突变的人患活跃结核病病例的可能性较小，这与至少另一项来自韩国的研究记录的模式相呼应[10]。
但瑞士热带和公共卫生研究所（the Swiss Tropical and Public Health Institute）的进化遗传学家丹妮拉·布里茨（Daniela Brites）告诉我，这种联系仍然感觉有点不确定。她指出，其他寻找结核病遗传易感性或耐药性的研究并未涉及ALDH2*2——这表明任何联系可能都很弱。
该团队的整体想法仍有可能实现。“他们绝对是在正确的道路上。”帕特尔告诉我。在人类历史的大部分时间里，传染病一直是影响生死最为显著的因素之一，这是一种如此巨大的压力，以至于它在人类基因组上留下了明显的痕迹。在非洲大陆的某些地区，一种可能导致镰状细胞性贫血（Sickle cell anemia）的突变变得非常普遍，因为它有助于保护人们免受疟疾的侵害。
帕特尔说，ALDH2*2的情况可能类似。他相信，某种传染源（也许是其中的几种）在保持突变方面发挥了重要作用。结核病，以其毁灭性的历史纪录，可能是其中之一，但也可能不是唯一的传染源。
几年前，伍德沃德实验室的研究表明，醛类物质对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和新泽西弗朗西斯菌（Francisella novicida）等细菌病原体也有影响[11]。（达尔文和斯坦利的团队现在证明，缺乏ALDH2的小鼠对与新泽西弗朗西斯菌密切相关的土拉伦西斯菌更具抵抗力。）斯坦福大学的遗传学家陈哲宏（Che-Hong Chen）多年来一直研究ALDH2*2，他认为罪魁祸首可能根本不是细菌。他更倾向于这样一个想法，即它可能是疟疾，它在我们基因组的不同部分发挥作用。
ALDH2*2的其他微小好处可能有助于这一突变的传播。正如陈哲宏指出的，这对饮酒来说是一个相当大的阻力——而戒酒的人（当然，并非我们所有人都是如此）确实可以避免许多潜在的肝脏问题。
这也是与我们的遗传异常相伴而来的好消息，即使乍一听似乎更麻烦。
参考文献：
[1]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35749303/
[2]www.nature.com/articles/nature25154
[3]www.nature.com/articles/s41467-018-03274-0
[4]www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.24.554661v2
[5]monographs.iarc.who.int/agents-classified-by-the-iarc/
[6]royalsocietypublishing.org/doi/pdf/10.1098/rsob.220010
[7]www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(15)00047-7
[8]journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.00363-23
[9]elifesciences.org/articles/59295
[10]www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3975138/
[11]elifesciences.org/articles/59295
原文/www.theatlantic.com/science/archive/2023/10/alcohol-flush-asian-genetic-mutation-cause/675759/
本文来自微信公众号：利维坦 （ID：liweitan2014），作者：Katherine J. Wu，编译：tamiya2