核心提要：


1. 10月，今年中国呼吸道病毒感染最复杂的月份。支原体肺炎、新冠与流感等多重病毒同步叠加流行，已出现混合感染者。流感先从南方省份突破，10月以来，北方部分省份开始出现流感活动升高；支原体肺炎在各地仍呈现高比例的增长；新冠感染仍在继续。


2. 今秋国内呼吸道感染性疾病呈现局部暴发状态，或许与疫情造成的“免疫落差”有关。2022年初，封控被解除，传染病传播链条完成重建。对于RSV和流感来说，感染机会的缺失并非好事，持续三年的疫情防护反而让人们的“免疫落差值”，随着感染间隔时间的拉长而增大。


3. 流感疫苗接种是目前最有效的预防措施。不过，2020-2021年流感季中国流感疫苗接种率仅为3.3%。在流感大流行的年份，接种率要达60%以上才能形成群体防护。对于五类重症流感高危人群，一般来说，不接种疫苗，感染死亡率约为0.01~0.02%。


4. 当前占比最高的病毒是甲型H3N2流感病毒，有奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦几种抗病毒药物，这些药物适用症不同。家中有老人或儿童不幸感染，可尽早服药。普通退烧药对流感不仅无效，还可能延长病程，需慎用。预防流感病毒感染的主要手段仍然是接种疫苗。


流感、支原体肺炎、新冠同步流行，三重病毒已出现叠加感染


10月，今年呼吸道病毒感染最复杂的月份。


继新冠病毒9月造成45人死亡的同时，支原体肺炎席卷南北，各大医院爆满，单日门诊破万。而一直潜伏在第三位的流感接棒暴发，跃居首位。


流感先从南方省份突破，流感病毒检测阳性率快速上升。


11月2日，广东省疾病预防控制中心发布监测结果：广东省目前甲型（H3N2）流感病毒和乙型（Victoria系）流感病毒同时流行。据当天广东卫健委发布的9月流感数据，流感病例已达92989例。


深圳第三人民医院10月份就诊患者呼吸道病原微生物核酸检测结果显示，核酸检测阳性率最高为肺炎支原体（34.33%），其次是甲型流感病毒（12.17%）和乙型流感病毒（5.79%），呼吸道腺病毒（2.76%），呼吸道合胞病毒（2.03%）。


11月1日，上海发布9月疫情月报，流感数量跃升至9290例。


据江苏省卫健委网站上查到的信息：9月份流感报道病例8194例，是8月份2618例的3倍多。近期，国家疾控局发布9月全国法定传染病概况。其中，丙类传染病中流行性感冒发病数为168963例，较8月增加108433例。


11月2日，国家流感中心发布第43周数据，全国报告106起流感样病例暴发疫情。


流感在上升，肺炎支原体也在蔓延。


11月4日，中国花样滑冰冰上舞蹈运动员柳鑫宇发博：因感染了支原体肺炎，身体还未完全康复，将退出下周的中国杯大奖赛。支原体肺炎在各地仍呈现高比例的增长，但因其不是法定传染病，目前并无确切数据。



11月1日，国家流感中心主任王大燕介绍：10月以来，我国北方个别省份开始出现流感活动升高，以甲型H3N2亚型为主。此前发布的新版流感疫苗预防接种技术指南指出，今冬明春我国可能会面临流感新冠支原体肺炎等多种呼吸道传染病交互或共同流行的风险。


北京卫健委公布的法定传染病数据中，今年第40、41周时流感都排在第三位，到第42周、43周（10月23日~29日）时，流感病例数已经连续两周超过新冠排第一了。


支原体肺炎、新冠与流感等多重病毒同步叠加流行，已出现混合感染者。


首都儿科研究所附属儿童医院呼吸内科主任曹玲受访时介绍，很多孩子是感染了支原体，然后又感染了病毒，有的孩子是感染了一种病毒之后还感染另外一种病毒，或者有的感染3、4种病原都是有的，这种孩子通常可能免疫力稍微差一些，所以不是说一次感染只能感染一个病原，出现混合感染的时候，通常病情会相对重一些。尤其需警惕流感、肺炎支原体与腺病毒、肺炎链球菌等其他引起呼吸道感染的病原体多种呼吸道病原混合感染。


由于全国多地流感发病率呈上升趋势，长春、邯郸、厦门等十多个地方卫生部门已发布提醒：请当地居民及时采取预防措施：打疫苗，戴口罩。


今年秋冬为何会出现流感、新冠、支原体肺炎等多重呼吸道病毒混合流行？多重病毒叠加混合感染后如何治疗？流感特效药如何服用？是否已出现局部耐药？为何接种流感疫苗人数连年下降？


图/我国自2004年起逐步建立了一个流感监测网络，目前包含554家哨点医院和407家网络实验室。通过这个庞大的流感监测网络来实时监测流感的疫情情况和流感病毒的变异情况。


三年疫情导致的免疫落差出现的“报复性”多病毒流行？


图/2023年春季国内开始了以甲型H3N2为主的流感疫情，3月份达到最高峰，总发病人数达到了372万1370人（数据来自国家疾控总局）。


今年进入秋季后，中国内地呼吸道感染性疾病呈现局部暴发状态，主要是肺炎支原体、流感与新冠。出现多种呼吸道病毒混合流行，会和刚刚过去的新冠大流行病有关吗？


2022年夏季，美国科学家开始用“免疫落差”概念预测当年呼吸道合胞病毒（RSV）和其它季节性呼吸道病毒的爆发，并最终得到验证。[5]


图/上呼吸道及病原体


造成人类感染的病原体中，60%是通过呼吸道感染的，其中70~80%是病毒，20~30%是细菌。这其中，肺炎支原体、流感、呼吸道合胞病毒、腺病毒又是最为常见的。


RSV（呼吸道合胞病毒）和流感病例在2019~2020高发季节（2020年冬季恰逢新冠疫情初始阶段）降至非常低的水平，远低于往年同期。


呼吸道传染病传播的媒介是参加社交活动的人，而新冠疫情管控措施有效降低了人与人的接触，切断了病毒传播链；人群很难被这两种致病源感染，这就造成了人群对RSV和流感的免疫抵抗力很小。


2022年初，封控被解除，恢复正常社会活动，传染病传播链条自然也就完成重建。对于RSV和流感来说，感染机会的缺失并非好事，持续三年的疫情防护让人们的“免疫落差值”会随着感染间隔时间的拉长而增大。


图/这是甲型流感病毒模型。甲型流感病毒根据其血凝素（H 或 HA）和神经氨酸酶（N 或 NA）表面蛋白的特性按亚型分类。有 18 种不同的 HA 亚型和 11 种不同的 NA 亚型。亚型通过组合 H 和 N 数字来命名，例如 A(H1N1)、A(H3N2)。


2022年底北美儿童呼吸道合胞病毒、流感爆发，以及近期我国支原体肺炎、流感流行都是“免疫落差”造成的。


在非药物管控约三年的2022~2023冬季，美国大约有10万到20万人因感染呼吸道合胞病毒住院，美国疾病控制与预防中心公布最新数据显示，2023年流感季至少有1.8万人死于流感。远高于新冠大流行前几年的水平（超过疫情前全年数据）。


对于那些在今年上半年已经感染过新冠的朋友来说，如果不幸在今年冬季感染了流感，将会怎样？



2022年3月25日，英国研究人员在《柳叶刀》发表的一项研究显示，与单纯新冠病毒感染相比，新冠病毒合并流感病毒感染的住院患者，机械通气风险和院内死亡的风险分别增加4.14倍和2.35倍。对65岁以上的曾经在过去一年内感染过新冠的朋友来说，现在去接种流感疫苗，将会把自己感染流感、得重症流感的风险降到最低。


流感疫苗接种率仅为3.3%


流感疫苗接种是目前最有效的预防措施。


中国南北气候差异较大，往往是北方比南方先出现明显的发热门诊中，流感阳性率上升。


一般接种疫苗后需要一个月才能获得保护，疫苗保护时间最长10个月。


流感虽然是丙类传染病，但是，在发病人数、住院人数上经常是排第一，对正常的医疗有一定的影响。 


2020年。在新冠疫情推动下，民众接种意识提升。流感疫苗批签发量为5765万支/瓶，同比增长约87.28%，但总体接种率不足4.2%。


2021年又出现迅猛下降，流感疫苗批签发量下降至214.99万支/瓶/袋，较2020年减少5550.26万支/瓶/袋，降幅为96.27%。


2022年流感疫苗批签发量共计214.99万支/瓶/袋（数据来自2023年3~16日共研网）。比起2020年又是大幅下降。


据中国与美国CDC数据，在全人群中，2020~2021年流感季中国流感疫苗接种率仅为3.3%，而美国约为48.4%。


流感这样的呼吸系统传染病，在大流行的年份，接种率起码要达60%以上，才能形成一定的群体防护。从上述2020~2022年数据来看，我国流感疫苗的批签发量是忽高忽低，像打摆子。


下图是五类重症流感高危人群，一般来说，这类人群如果不接种疫苗，感染死亡率约为0.01~0.02%。



流感病毒突变导致这款流感特效药耐药？如何服用流感药物？


和2023年初甲型H1N1流感病毒（即2009年全球甲流大流行的毒株后裔）流行不同，当前占比最高的是甲型H3N2流感病毒。


流感病毒类型数据，有利于在接种流感疫苗时更选择针对性类型。



流感病毒的神经氨酸酶抗原NA是抗病毒药物的主要靶点。目前有奥司他韦（oseltamivir）、扎那米韦（zanamivir）、帕拉米韦（peramivir），可以抑制（NA），阻断子代病毒粒子从受感染的呼吸道上皮细胞释放。



奥司他韦，是世界范围内被批准的首款抗病毒药物。2001年在我国上市。奥司他韦对由H5N1、H9N2等甲型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用，但是对普通感冒几乎无效。


但多项研究表明，流感病毒亚型特异性NA突变导致部分NA抑制剂耐药。


据2023年3月发表在《中国合理用药探索》杂志的一篇《甲型流感病毒研究回顾及进展》的文章披露，奥司他韦应用最为广泛，但耐药株的出现可能导致治疗失败。其中2009年包括日本、丹麦、荷兰和美国在内的多个国家出现了耐奥司他韦甲型H1N1毒株[7]。


2009年英国甲型H1N1流感病毒的流行病学数据显示，感染耐奥司他韦病毒的患者中有一半进入重症监护病房（intensive care unit，ICU），约1/3死亡，超过60%的奥司他韦耐药病毒感染发生在≥45岁的人群中，免疫抑制是其与奥司他韦耐药性发展的相关因素[8]。因此该研究认为扎那米韦作单药或与奥司他韦联合治疗，应作为免疫功能受损患者的主要治疗措施。


另一项在日本的研究同样建议对免疫功能低下的患者使用扎那米韦，但预防流感病毒感染的主要手段仍然是接种疫苗。奥司他韦用于甲流的治疗越早应用效果越好。一般应在确诊后的第一天或第二天（理想状态为36小时内）开始治疗。有研究显示，如在症状出现后12小时内使用，病程可缩短3天。



2019年~2023年之间，现有的临床研究数据显示，约1%~1.5%的A(H1N1) pdm09分离株（即一般俗称的“甲流”的致病体）对奥司他韦具有耐药性，对于A(H3N2)型和乙型流感病毒菌株，奥司他韦的耐药性一直在较低水平。


另一款流感药物玛巴洛沙韦，是2018年，由日本盐野义和罗氏联合研发的一种新型抗流感病毒药物，这是近20年来美国FDA首次批准的新型抗病毒流感药物。2021年，玛巴洛沙韦在中国上市。该药目前适用于治疗12岁及以上单纯性甲流、乙流，12岁以下患者不能使用。


玛巴洛沙韦可能抑制流感减毒活疫苗的复制，影响疫苗疗效，因此，在接种前17天使用过玛巴洛沙韦者禁止接种减毒活流感疫苗；不过，服用玛巴洛沙韦并不影响灭活流感疫苗的接种。玛巴洛沙韦的药物依从性很好，只需服用一片即可。


尽管都是口服抗流感药物，玛巴洛沙韦和奥司他韦在使用上是不同的。主要是适应症不同：



上述两种口服药，已经覆盖了全人群，最佳的方案是家中常备。这样，一旦有老人（用奥司他韦或者玛巴洛沙韦）或者儿童（奥司他韦）感染了，就可以尽早服用，退烧效果都是非常快的，而普通退烧药对流感不仅是无效的还可能延长病程。       


这两种药，在发病了以后越早服用，症状消除越快。一旦发病人数剧增，就有可能像去年的退烧药那样一药难求，病情加重就得去医院，又增加了医疗挤兑。


总之，从已经掌握的数据来看，这个冬季流感疫情来势汹汹，与13个月前的那波疫情完全不同，流感有疫苗有口服药，应及早未雨绸缪。


希望大家能顺利度过这波多重病毒混合流行期。        


参考文献

1. 王大燕：抗病毒药物及流感病毒的耐药性研究 呼吸界 2019-01-24

2. 余宏杰，https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/

PIIS2468-2667(19)30163-X/fulltext

3. 李周平，薛晓艳等，Review and Progress of Research on Influenza A Virus ，中国合理用药，

2096-3327（2023）03-001-12DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2023.03.001

4. LI J，CHEN YZ，WANG XL，et al.Influenza-associated disease burden in China：a systematic review and meta-analysis［J］. Sci Rep，2021，11（1）：2886.

5. 吸曦 今年疫情过后为什么呼吸道疾病异常猖獗 UNIMER 2023-10-31

6. https://www.cdc.gov/flu/about/burden/index.html

7. ARIAS CF，ESCALERA-ZAMUDIO M，SOTO-DEL RÍO MDEL，et al. 

Molecular anatomy of 2009 influenza virus A（ H1N1）［J］.Arch Med Res，2009，40（8）：643-654.

8. CALATAYUD L，LACKENBY A，REYNOLDS et al. Oseltamivir-resistant pandemic（ H1N1）2009 virus infection in England and Scotland，2009-2010［J］. Emerg Infect Dis，2011，17（10）：1807-1815.


本文来自微信公众号：CC情报局 （ID：cancer-weekly），作者：常荣山