本文来自微信公众号：CC情报局 （ID：cancer-weekly），作者：陶纯，题图来源：unsplash


NR的“长寿药”临床试验基本无效


曾经宣称李嘉诚、潘石屹加持并服用过的含有NMN与NR的“长寿药”可能基本无效！


7月底，《科学》子刊《Science Advances》杂志发表了一篇《What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans》（关于烟酰胺核苷补充剂对人体的真正影响是什么？）的研究文章，来自丹麦哥本哈根大学的两位科学家对2016年以来的25项“NR补充剂”（烟酰胺核苷补充剂）临床试验结果，进行了统一审查，这些临床试验中，甚至包含了这篇文章作者的数项相关临床试验。


作者似乎对自己所从事的研究领域，并不留情面，以“业内身份”，直接给出了颠覆性的结论：这些关于“烟酰胺核苷补充剂NR”的临床试验，几乎没有证据表明存在临床效果！且相关研究者，大多有夸大研究成果、甚至谎报临床试验数据的现象。



这篇文章几乎等于直接宣布了烟酰胺核苷补充剂所谓“抗衰老”的“依据”无效：即市面上销售的烟酰胺核苷补充剂，截至目前没有一个临床试验，可以证明其可以抗衰老与帮助长寿。


NR全称为烟酰胺核苷，是一种已获证实的天然维生素B3，它其实还有一个大名鼎鼎的兄弟，NMN，全称为β-烟酰胺单核苷酸。NR是一个更容易被吸收的小分子，进入细胞后转变为NMN。2013年，哈佛大学的David Sinclair团队在《细胞》杂志发表论文，表明NMN可以在体内转化为NAD+。NAD+是一种能量分子。Sinclai团队用NMN喂食22个月大的小鼠一周后，检查小鼠的线粒体稳态、肌肉健康等指标，发现这些指标恢复到了6个月的水平。


小鼠的一个星期，相当于人类的一岁，所以，这个效果简直就是从80岁的老人返回到了20多岁！


2017年，Sinclair团队又在《科学》杂志上发文，表明年长的小鼠在补充NMN之后，年长的小鼠细胞修复DNA损伤的能力获得了提高。有哈佛教授和《科学》《细胞》顶级杂志上的研究文章加持，NMN与NR的抗衰老与助长寿的功效，立即被放大了几十倍。


含NMN与NR成分的抗衰老保健品风靡一时，而最大的卖点就是这位哈佛教授。而保健品，在美国以食品，而不是药物来管理，所以并不需要美国食品药品监督管理局（FDA）审批，即可上市。“聪明”的药厂，以保健品的名义将含有NMN和NR的“长寿药”上市销售，主打抗衰老。


而保健品，在国内，从来就是一个奇特的市场。


2019年年初，潘石屹在微博上宣称：“我从来不相信保健品。但一个月前，麻省理工学院一位教授给我推荐了一款他们学校研究出来的‘长生仙丹’，还没有上市。我问他吃了后什么感觉，他说，吃了后指甲长得快了。我吃了近一个月，没有什么反应，发现自己指甲也长得很快。”


潘石屹给微博的配图，是美国Elysium公司生产的名为BASIS的保健品，其主要成分是NR（烟酰胺核糖）。


另一个标志性人物，是今年已95岁的李嘉诚，在数年前服用了ChromaDex公司的NR保健品之后，表示“感觉回到20岁”，随即在2017年4月通过手下的投资公司Horizons Ventures给ChromaDex投资了2500万美元。（不管他愿不愿意，此后都一度成为这类长寿药的代言人，主打名人效应的相关广告曾被发布到大量媒体上。）


在潘石屹的“指甲长得很快”以及“李嘉诚年轻了20岁”加持下，含NMN与NR的保健品几乎一药难求，在国内成为了天价抗衰老药，俗称长寿药。


在媒体上，这对兄弟也早已被吹捧为新一代的长生不老药。


并且，它们在中国的价格，甚至高出了美国近十倍。


但这些主打抗衰老的保健品，除了让老潘的指甲长得快了，究竟有无其他效果？


“几乎没有具有临床意义的结果”


NMN和NR在体内最终都转变成NAD+。随着人体的衰老，体内的NAD+也逐年减少。理论上认为，既然NAD+是很多生理活动所必须的能量分子，如果能补充NMN或NR，就能增加体内NAD+，也许就能适当缓解人体的衰老过程了。


临床研究证明，在服用NMN和NR之后，NAD+确实会增加，但是增加的效果有限。在一个试验中，受试者从“每天一次，每次250毫克”的剂量开始，逐渐提高到“每天两次，每次1000毫克”，结果检查发现受试者体内的NAD+平均浓度提高了一倍。


这是一个好消息，但是因为NR的半衰期只有3小时左右，需要一直吃才能维持NAD+所增加的浓度。这将是推荐剂量的7倍。并且这么大的剂量对于人体能否承受也是一个未知数。



关键问题是，这样大剂量服用NMN或者NR之后，到底会起到什么样的效果呢？这是一个未知的问题。吃瓜群众想知道的效果，并不是体内NAD+能增加多少，而是到底能不能延年益寿、延缓衰老。


在临床试验的注册网站上，可以查到ChromaDex公司产品Niagen所开展的临床试验。其中一些是有关药物动力学的试验，只是为了探索使用剂量。有关治疗的，多与认知功能、神经病变、肥胖者的线粒体代谢、血压等有关，并无任何延长寿命的临床试验。


有一些试验已经完成，但目前并没有报道任何临床试验结果，以证明Niagen对某种疾病有治疗效果，或者可以改善某种人体功能。


丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院的Mads V. Damgaard和Jonas T. Treebak教授，一直从事烟酰胺核苷抗衰老的研究，他们先后发表了十多篇相关论文。而最新的这篇文章，则是对他们之前的研究，以及自2016年以来的25次烟酰胺核苷临床试验，进行了一次颠覆性的评析。


他们将这些试验分成了三个部分，进行了系统评价。


首先是无安慰剂对照的试验。安慰剂对照能可靠地证明药物的疗效，检测药物“绝对”的有效性和安全性，因此安慰剂对照试验的效率比较高。


2016年，首个人体补充烟酰胺核苷的试验由Trammel等开展，试验对象是一名体重65公斤的52岁健康男性志愿者。让其每天早上服用1000毫克NR，持续一周，并对血液和尿液样本多次采样检测。试验结果显示外周血单个核细胞（PBMC）中NAD代谢物水平增加，尿液中NAD相关排泄物水平增加。


Airhart等人随后进行了类似的研究，试验是在8名志愿者中评估了NR的总体安全性和有效性，8天内摄入250~2000mg，结果认为口服NR可以增加全血中NR和NAD的稳态水平。综述作者认为这不能表示血液中的NR水平处于稳态。


这张图片摘自一个宣传香港某NMN的资料照片，称左边的老鼠在服用NMN后，“毛发浓密，目光如炬”，右边的未服用就“毛发稀疏，眼神涣散“。但这与抗衰老有何关系？


这篇文章指出，这些试验的参与者之间血液NR水平差异很大，存在NR的主动运输或者肠道代谢差异。现在我们知道肠菌的差异可以很好地解释这个问题。对于另一项由Zhou等人进行的在4名心衰患者中测试递增剂量NR的作用的研究结果：500~2000mg/d，干预5~9天后，血液和PBMC NAD水平增加，PBMC中IL-6和IL-18两种炎症标志物表达水平降低。这两位哥本哈根大学的教授指出，这项研究中的数据处理并不严谨，p值可能存在误差。


另外一项由Veenhuis等人在24名2岁以上儿童和成人供给失调毛细血管扩张症患者中，口服25mg/kg/d NR，最大剂量不超过900mg/d，持续4个月。研究结果显示疾病相关的生物标志物、生活质量评估、HbA1c或肝肾功能指标并未改变，虽然疾病评分略有改善，但无对照且对共济失调毛细血管扩张症的疾病进展也不甚了解，也很难说NR对疾病有有意义的治疗作用。


而其他几项类似研究，也因为无安慰剂对照组数据无法得到有意义的解释，安慰剂对照组也存在一定的数据分析问题。


这两位丹麦学者又对安慰剂对照的平行设计试验进行了“屠杀”！



Brakdal等人对关于烟酰胺核苷在帕金森病方面的作用进行了研究。称30名新诊断患者接受NR 1000mg/d治疗30天，结果显示可增加脑内NAD水平和脑脊液中的相关代谢物Me2PY水平，脑脊液炎症标志物减少。这篇文章认为NR相关的脑代谢变化可以推断出对帕金森的治疗潜力，但综述作者认为这种推断是不合适的。


迄今为止规模最大的人类NR试验由Conze等人进行，在100名健康中年参与者中测试了100、300、1000mg/d剂量治疗8周的安全性。结果显示血液NAD+水平剂量依赖性增加，血浆和尿液代谢物增加。但两组间肝肾功能、钾水平、甘油三酯或胆固醇水平无差异，血压和心率也保持不变。


Wang等人进行的心衰患者试验，被综述作者认为这项研究没有很好地分析炎症和代谢数据。


最后，他们又评析了安慰剂对照的交叉设计试验，认为这些试验存在“证据不足”等关键问题。


由Elhassan等人进行的有关线粒体功能和肌肉生物利用度、Remie等人在6名超重/肥胖中年人中进行的类似研究称，NR并未导致肌肉中NAD、NADH、NADP、NADPH、NAM和NNMN水平的变化，也没有影响到肌肉线粒体呼吸、肝脂沉积或心脏功能。同样不受影响的还有一系列炎症标志物以及血液中的胆固醇、甘油三酯和葡萄糖。综述作者认为这项研究中所有显著差异的效应量都很小，证据强度并不令人信服。


这篇文章作者悲观地认为，综合上述所有研究，我们可以得出结论：人类目前的NR试验、特别是与代谢有关的试验，几乎没有具有临床意义的结果。


自从2016年首个临床试验以来，我们对NR的探索集中于小样本人群中的安全性，参与者主要为健康人。在所有的研究中，可重复性较高的结论是减少全血或免疫细胞中的炎症标志物，增加血液中的NAD及其一系列相关代谢物。血液之外，NR促进NAD的数据仅限于肌肉和大脑。


而这些研究中，存在对结果的夸大、过度解释结果的倾向。


目前并无证据证明，服用烟酰胺核苷可以抗衰老。它究竟有何好处，仍需进一步研究。但那些打着抗衰老旗号的天价保健品，应当被证明只是智商税的一种。


也许应当研究一下，如果不服用这种保健品，指甲是不是也会长得快？另外，指甲长得快，并不能证明抗衰老啊。


国家卫健委政务服务平台发布了《2023年01月28日食品添加剂新品种受理情况公告》，公告显示，NMN(β-烟酰胺单核苷酸)作为食品添加剂新品种正式获得受理。2022年初，两家企业的NMN作为化妆品新原料备案获得通过的消息，让NMN再次获得市场广泛关注。而此次NMN被申请进入食品添加剂能否顺利获得通过，尚有待观察。


烟酰胺核糖（NR）可能会导致癌症并促进转移?


关于抗衰老药物烟酰胺核糖（NR）的坏消息，可能并不止这一件。另一个被忽略的研究称，它可能不会长寿，甚至会减寿？


2022年10月29日，瑞士联邦理工学院Elena Goun团队在Biosensors and Bioelectronics杂志发表研究论文A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism。该研究发现，一种维生素B3补充剂——烟酰胺核糖（NR），如果补充不当，反而会增加三阴性乳腺癌的患病风险，而且还可能导致癌症转移扩散到大脑。



研究的通讯作者Elena Goun 教授认为，NR 可以帮助提高细胞能量水平，而癌细胞通过增加的新陈代谢来补充这种能量，因此Goun想要研究NR在癌症发展和扩散中的作用。


研究人员对四种乳腺癌细胞系（MDA-MB-231-luc、MDA-MB-468-luc、MCF-7-luc 和BT-20-luc）的烟酰胺核糖摄取进行了量化，并发现一种高侵略性的三阴乳腺癌细胞系对于烟酰胺核糖的摄取率最高。他们通过MDA-MB-231异种移植肿瘤利用小鼠模型，探索烟酰胺核糖是否会增加癌症发病和转移。令人惊讶的是，研究结果显示，烟酰胺核糖的补充会导致小鼠的三阴乳腺癌的患病率和大脑转移率明显增加。


其中，烟酰胺核糖补充组的10只小鼠中有7只形成了可检测的肿瘤（70%），在对照组仅有55% 小鼠患有肿瘤，这一数据表明补充NR让肿瘤患病率增加了27%！


此外，添加NR还显著增加了脑转移的形成，在添加NR组的11只小鼠中有9只形成了多个转移（81.8%），而在对照组的12只小鼠中只有3只发现了转移（25%）。研究人员还测量了两组小鼠脑部区域的生物发光信号，观察到喂食富含NR饲料的小鼠的信号比对照组增加了3.8倍，这反映了大脑中转移瘤的数量。


这些数据表明：添加NR会导致癌症患病率显著增高，并促进癌症的脑转移。


Elena Goun教授推测，考虑到烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的作用是增加细胞能量、促进修复和延缓衰老，如果人体内已经出现癌细胞，对部分癌症患者来说补充NAD+及其前体物质则可能有适得其反的效果，令癌细胞长得更快、癌症转移得更为迅速。


这个研究虽然目前只在小鼠中进行，补充烟酰胺核糖是否会促进人体的肿瘤发生和转移尚待进一步研究，但作者仍然提醒，癌症患者可能需要对服用烟酰胺核糖补充剂保持警惕。


本文来自微信公众号：CC情报局 （ID：cancer-weekly），作者：陶纯（凤凰网《肿瘤情报局》特约撰稿员）