一滴血，能验出来什么？

本文来自微信公众号：NeuS （ID：neusmag），作者：老司橘，题图来自：《甄嬛传》

在全球老龄化趋势下，神经退行性疾病的诊疗在公共卫生议题中的地位中越发重要。据估计，到2050年，全球将大约有1.39亿人患痴呆症^[1，2]。阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease ，AD）是其中最普遍的一种，这种疾病剥夺了患者独立生活的能力，并给社会公共卫生带来极大的负担^[3，4]。

2015年的一项研究^[5]指出，我国AD患者的年人均医疗总费用约13万元，其导致的社会经济负担总额达到11472亿元，是癌症经济负担的5倍；预计到2030年，我国AD经济负担将达34710亿元，就全球来看，AD负担更将达到173580亿元。

就数量而言，AD患者规模也已不容小觑，据2020年中国全国人口普查，超过60岁人口患病占比18.7%^[6]，据另一项统计，中国也约有983万AD患者^[7]。

不同经济水平国家痴呆症患病人数的统计数据与估算数据。^[1]

AD是一种进行性神经退行性痴呆症，表现为记忆和空间视觉等重要认知功能受损。有证据表明AD患者的脑内病变可早于症状出现十多年^[5]。美国国家老龄化与阿尔茨海默病协会于2011年更新了AD的临床诊断指南，将AD的疾病进程分为早期（此时已发生了脑内病变，但还未出现临床症状）、中期（轻度认知功能受损，尚且不影响个人独立生活）以及晚期（痴呆症状，认知功能严重受损）*^[8]。

*作者注：此前的1984年版仅包括晚期阶段。

而目前临床上对AD的药物治疗多数仅能缓解症状，而不针对疾病病理，也不能延缓病程；少数针对AD病理的药物，如前不久由快速通道获FDA批准的Lecanemab以及此前同样由快速通道获批的药物Aducanumab，目前的证据仅支持它们对于AD早期患者有效^[9，10]。

2019年中国因阿尔茨海默症及相关痴呆症去世人数统计^[7]

综合AD的病程特点和药物治疗现状，AD早诊显得尤为重要——如果能实现在AD的早期诊断，当前可用的药物治疗就能发挥最大的效力，同时也会给相关的临床试验带来益处。由于AD早期并未表现出临床症状，因此检测脑内病变需要依赖于有效生物指标（biomarker，用以评估疾病风险的化学指标）的建立。

2018年的一篇论文提出了可以依赖AD的三个重要病理特征，来建立相关生物指标：Aβ沉积、病态的tau蛋白以及神经退行^[11]，其中前二者更容易建立AD特异性的生物指标。 目前对于早期AD患者，已经建立的可靠的临床诊断方法主要依赖正电子断层扫描（positron emission tomography，PET）技术以及提取脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）来检测Aβ和tau水平。

基于PET的检测价格昂贵，并且不易得；而基于CSF的检测需要进行腰椎穿刺，存在损伤性的缺点。因此，一些研究试图寻求基于血液检测的AD诊断方法。其中，血液中的很多化学物质能够反映身体各器官的功能状态，并且相比上述两种技术，血液检测价格更低，更加安全，也更容易实施。此外，对于AD患者来说，血脑屏障的损坏^[12]更加会让脑功能损害体现在血液物质组成中。

https://pubs.rsna.org/doi/full/10.1148/radiol.2020200028

要建立基于血液检测的AD诊断方法，其中的关键就是找到血液中与AD相关的可靠生物指标。这种生物指标不仅要能检测出患者的健康异常，还需要能够将AD与其它的神经退行性疾病区分开来。另外，为了实现早诊的目的，这种生物指标需要具有较好的灵敏度，最好能在临床症状出现之前或病程初期就能预警风险。

近年来，研究者找到的适用于血液检测AD的生物指标，包括血浆中的Aβ42/Aβ40比例^[14-16]，p-tau181^[17]、p-tau217^[18，19]和p-tau231^[20]等。 Aβ40和A Aβ42是两种最重要的Aβ蛋白异构体，其中Aβ42会聚集产生毒性，因此AD的病程伴随着CSF和血浆中Aβ42/Aβ40比值的降低（Aβ42在脑中沉积）。Aβ42/Aβ40指标在CSF检测中具有很好的鲁棒性，但血浆中的Aβ42/Aβ40在Aβ阳性和阴性组之间的差异相对较小，且要取得较好的检测结果需要依赖复杂的免疫沉淀质谱（IP-MS）方法^[21]。

血浆p-tau217区别AD于其它神经退行性疾病的表现^[18]

而针对tau蛋白的指标中，血浆中的tau总量在临床试验的不同组别中差异较小^[22]，但在不同位点磷酸化的tau（p-tau）表现良好^[17-20]，并且能同时检测Aβ和tau两种病理变化。这种方法基于免疫化学的检测手段，也更容易在大范围内应用^[21]。

虽然基于p-tau的方法在Aβ沉积的检测时间上略晚于Aβ42/Aβ40指标，但也能在临床症状出现之前预警风险^{[19，21，23]}。2020年的一篇研究^[19]报告了p-tau217对于AD诊断的准确率（区别于其它神经退行性疾病）高于p-tau181，并且与基于PET和基于CSF的方法准确率没有显著差异。另外，新的研究也试图将基于Aβ和基于p-tau的检测方法结合起来，以取得更准确的诊断结果^[24]。

血浆p-tau217与其它检测方法的ROC曲线对比^[20]

一篇2022年的综述^[23]指出（见下图），目前基于血液检测的AD诊断方法已基本进行到第三阶段（除了上述检测方法以外图中还列出了其它检测指标的发展，例如GFAP [基于Aβ病理引起的星状胶质细胞激活的指标] 和NfL [基于神经轴突损伤的指标] ）。

目前基于血液检测的AD诊断尚未广泛应用到临床中，但这种技术在未来可能会有从实验室走进家门的趋势。日本的希森美康（Sysmex）公司宣布^[25]其与卫材（Eisai）公司合作研发的AD血液检测盒子（基于血浆中的Aβ42/Aβ40比例）已于2022年12月19日在日本获得生产和销售批准，目前已经开始准备该产品的销售计划。

血液检测反映AD病理的生物指标发展的五个阶段路线图^[22]

如果该AD血液检测盒子能有效完成使命，使得家庭早诊成为可能，那么这也许会给AD诊断带来新面貌。未来的研究有望继续提高当前建立的基于血液检测的AD诊断方法的准确度以及跨实验室稳定性；另一方面，对于AD病理的基础研究进展可能也会催生AD诊断的新机制。

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本文来自微信公众号：NeuS （ID：neusmag），作者：老司橘