本文来自微信公众号：NeuS （ID：neusmag），作者：郑宸，编辑：光影，原文标题：《藏在蘑菇中的抑郁症新药，IIb期临床研究结果发布》，头图来自：视觉中国
2022年11月3日，COMPASS Pathways公司研发的合成裸盖菇素制剂COMP360，治疗难治性抑郁的IIb期临床研究结果发表于权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果表明，29.1%患者在接受单剂25mg COMP360治疗三周后症状得到显著改善，20.3%在12周后仍有效果。后续III期试验预期将在年内启动。
一、研究背景
目前，全球有3.2亿人患有重型抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD），其中三分之一为难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression，TRD）。TRD患者往往在接受两种或以上的抗抑郁药治疗后仍收效甚微，其医疗费是其他患者的2~3倍，全球死亡率也更高。由于现有疗法难以医治，多达30%的患者曾尝试过自杀，令人扼腕。
所幸近年来不断有振奋人心的结果表明，小分子化合物裸盖菇素在治疗TRD上有着出人意料的效果。裸盖菇素天然存在于200多种蘑菇之中，能诱发人产生幻觉与欣快感，目前在我国被列为新型毒品，属第一类精神药物，受到严格管控。然而，就像同属毒品却具有快速强效抗抑郁作用的“K粉”氯胺酮一样，在科学合理的使用下，裸盖菇素也能发挥抗抑郁作用。据此，生物公司COMPASS Pathways（下称“COMPSS”）合成了多晶形、高纯度、稳定的裸盖菇素制剂COMP360，并在临床试验中探索其治疗TRD的潜力。
研究表明，裸盖菇素可激活大脑皮层和边缘系统的5-HT2A受体，启动下游G蛋白偶联受体信号通路，改善多巴胺的释放促进积极情绪，下调默认模式网络，使皮层活动去同步化，催生新的全脑功能连接，增强神经可塑性，给患者带来难得的心理干预治疗窗口。
二、临床试验
COMP360的I期安全性与可行性试验共有89名健康志愿者参加。2019年12月发表的结果表明其耐受性良好，无严重不良反应发生，且对被试的认知与情绪无负面作用。基于这些数据，COMPASS旋即开展了IIb期试验P-TRD。
P-TRD共在10个国家招募了233名TRD患者，并将其随机分入25、10、1mg COPM360的治疗组。由于COMP360具有致幻性，试验并未设置安慰剂组，而是用并不能产生治疗效果，但能诱发幻觉的1mg剂量代替。各组被试分别一次性服用三种剂量的COMP360，全程辅以6次以上心理治疗。
试验将接受治疗三周后被试蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS）得分较基线的变化量作为主要临床终点，将3周后的患者反应（MADRS下降50%）、症状缓解率（MADRS得分≤10）、12周后的持续反应（MADRS下降50%）作为次要临床终点评价COPM360治疗TRD的疗效。
2021年9月，P-TRD顺利完成，COMPASS在2021年底公布了初步试验结果，但未发表实验数据。直到11月3日，经过同行评议的详细数据方才发表于NEJM。
结果显示，所有被试在服药次日MADRS得分均大幅降低，29.1%服用25mg COMP360的被试在3周时症状仍有缓解。高剂量组效果显著优于低剂量组，MADRS得分下降差异为6.6。COMP360分别对高低剂量组20.3%和10.1%的被试有长达12周的持续效果。
安全性方面，高中低三组的不良反应发生率分别为84%、75%、72%，多为头疼、恶心和眩晕。更为严重的自杀念想或自残在三组中均有出现，高剂量组有三位未见疗效者在服药一个月后报告了自杀行为，但MADRS结果表明各组被试自杀念想均未加重。
综合上述结果，论文认为单剂25mg COMP360可较低剂量组显著降低TRD患者3周内的抑郁量表得分，但伴有不良反应，需要规模更大、时间更长、与其他疗法对比的III期试验来确定COMP360的疗效与安全性。
目前，COMP360已获得FDA突破性疗法认证，后续III期试验也将在年内启动。
三、市场前景
在接受BBC采访时，爱丁堡大学生物精神病学教授Andrew McIntosh认为，“该研究是迄今为止最有力的证据，以证明对致幻剂进行进一步、更大规模、更长时间的随机试验是合理的。裸盖菇素或（将）成为几十年来一直使用的抗抑郁药的潜在替代品。”
由于传统疗法对TRD束手无策，一亿患者的医疗需求造成了巨大的市场缺口。据估计，TRD的市场份额将在2029年从现有15.5亿美元增长至28.3亿美元。
然而值得注意的是，由于具有致幻作用，含有裸盖菇素的裸盖菇已被包括我国在内的若干国家列为毒品。如何在重重管制下推动其作为药品上市，如何避免被不法分子滥用，都将成为监管难题。另外，不可或缺的心理治疗也将阻碍COPM360的推广。
相较而言，同属精神药品、用药一次仅能维持一周的艾氯胺酮鼻腔喷雾剂Spravato，尚有潜力在2028年占据18.3亿的MDD与TRD市场。若能成药，单剂效应能维持3-12周的COMP360大概率也将取得不俗的成绩。此外，COMPASS公司对这款药物的定位也不局限于TRD，探索COMP360治疗神经性厌食症和创伤后应激障碍的临床试验也在进行之中。
参考资料
Goodwin， Guy M.， et al. "Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression." New England Journal of Medicine 387.18 (2022): 1637-1648.
https://www.statnews.com/2022/11/02/enthusiasm-over-psilocybin-effect-on-depression-tempered-by-durability-questions/
https://compasspathways.com/compass-pathways-announces-publication-of-phase-2b-study-of-comp360-psilocybin-therapy-for-treatment-resistant-depression-in-the-new-england-journal-of-medicine/
https://www.fortunebusinessinsights.com/treatment-resistant-depression-treatment-market-102820
本文来自微信公众号：NeuS （ID：neusmag），作者：郑宸，编辑：光影