本文来自微信公众号：八点健闻 （ID：HealthInsight），作者：习翔宇，责编：李芃，头图来自：视觉中国
早期—转移—靶向—耐药—晚期—化疗。
折腾了一年半，父亲还是走了。
燕莎总是忍不住去想：如果先在医院里做了7000元的肺癌10基因联合检测，早一点发现基因突变，是不是就能早一点用上合适的靶向药，父亲也许不会去世？
那套价值一万六千多的“全基因检测”，为什么没有发现任何基因突变？是不是也耽误了治疗？
她也会想不通：在手术后，为什么最先向她推荐基因检测的人，是公司的销售代表，而不是医院的科主任或主治医生？
为什么根本没有人来征求家属的同意，那些手术中切除的组织样本，就已经给到了基因检测公司？但在仅仅一周之后，却被告知组织降解，需要抽血取样？
自责和困惑，伴随着父亲的离世，并未消减半分。
不止燕莎一人。数年前，也是因为难以面对类似的追问，吴军最终决定离开基因检测行业。
在这一行做销售的六七年间，吴军耳闻目睹了太多因绝症而起，却更为光怪陆离的事情。病入膏肓的患者，最大的念头是“我不想死”。而这份求生心切，却能成为基因检测公司眼中，可以被利用的软肋。
吴军至今记得，在他最后一批客户中，有一位浙江的肺癌病人，分别做了三次基因检测寻找靶向药，但很不幸地先后对三代靶向药都出现了耐药反应。为了求生，他又四处托人，从海外代购当时国内还没有上市的卡博替尼大剂量服用。
根据2021年3月起实施的国家卫健委《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》，需要根据病理诊断结果和基因靶点检测结果等，确认患者适用后，才可开具抗肿瘤药物。这一度掀起肿瘤患者基因检测的热潮。
今年夏秋，国家医保局又在致全国人大的有关答复中表示，肿瘤基因检测项目将逐步纳入医保支付。不难推测，肿瘤基因检测会更加普及。
但燕莎的那些疑问，还有基因检测行业曾经的那些乱象，会不会继续蔓延？
一、16800元的“全基因”检测，却会漏掉突变
2020年7月，燕莎的父亲确诊了肺癌。辗转几家医院，最终在省肿瘤医院做了右肺上叶切除手术。
术后第二天，燕莎接到了基因检测公司销售人员的电话，推荐她父亲做肿瘤“全基因”检测，对方称，手术后，病人吃靶向药会用到。
燕莎质疑：谁说要做基因检测？销售答得很溜：“不信你问一下主治医生。”
燕莎分别询问了胸外科主任和主治医生。主任不置可否，说看患者自己；主治医生则明确说要做。
“我们完全不懂，觉得做个全基因的可能要好点。”燕莎如数支付16800元，购买了销售力荐的“实体瘤全面用药基因检测套餐”。
根据基因检测公司的官网信息，该套餐包含556个肿瘤相关基因，可以指导靶向药物、化疗药物、免疫治疗药物临床使用。
基因检测公司先是取用了父亲手术中切除的组织样本。一周后，他们又联系燕莎说，术中切除的组织，在运送的过程中出现了降解，只够做完PD-L1 免疫组化检测。同一位销售来到燕莎家楼下，带她父亲去附近诊所抽取血样再次送检，并承诺抽血送检效果是一样的。
以治疗和监测为目的的肿瘤基因检测，常用样本有两种，肿瘤组织和血液。根据国家卫健委《原发性肺癌诊疗指南》，组织学检测为金标准，只有肿瘤晚期、无法取得组织、或组织标本时间较长的患者，血液检测才可作为有效补充。
“组织样本不可能一周就出现降解，如果不是为了增加项目多收费，大概率是基因检测公司在样本运送或保存的环节出了问题，不得不重新采样”，一位病理行业人士说。他还补充：很多医院自己的技术平台有限，采用血液样本就可以名正言顺地外送到第三方公司进行检测。
其实那时候，省肿瘤医院的病理报告已经出来，显示燕莎父亲患的是早期非小细胞肺癌（NSCLC）。国家卫健委《原发性肺癌诊疗指南》并不推荐早期NSCLC患者进行基因检测或 PD-L1 免疫组化检测。
即使是晚期NSCLC患者，上述诊疗指南也只要求检测EGFR等5个基因突变，有条件者可检测KRAS等另5个基因突变。拟选择免疫治疗者，进行 PD-L1 免疫组化检测。
燕莎父亲最后拿到了两份检测报告：一份是《PD-L1 检测报告单》，标本类型是组织；一份是《实体瘤全面用药基因检测报告单》，标本类型是全血。两份报告单的结论都是没有发现任何基因突变，因此没有可用的靶向药物或者免疫药物。
“医生告知不用吃药，不用做任何治疗，全家皆大欢喜。我也查了，五年存活率大于80%，我一直坚信我们是幸运的。”燕莎后来在社交媒体平台上写道。
但只过了三个多月，父亲因为咳嗽入院，胸腔积液中检测出癌细胞，病灶复发转移了。这次被肿瘤内科收治。
肿瘤内科主任告诉燕莎，没有必要做全面的基因检测，“做基础的就行了，只有基础的（突变）是有（靶向）药吃的，你做了那些也没有用。”
燕莎这才知道，原来医院里就可以做基因检测，而且肿瘤内科不认可院外的检测报告。燕莎为父亲重新选择了肺癌10基因联合检测，花费大约7000元，不到之前一半的价格。这次检测出了EGFR基因突变，燕莎父亲开始服用靶向药易瑞沙。3个月后出现耐药反应，开始化疗。
2022年初，燕莎父亲去世。
父亲接受治疗的过程中，燕莎抽空在社交平台上同步记录了那段艰难时日：“2020年7月3日，一个我一辈子无法忘记地（的）日子，那天我爸爸确诊肺癌”……“还得等7-8天才能出结果”……“然而现在还没安排上化疗”……“也不知道爸爸能不能适应造瘘，也不知道会不会引起病情加重”……
“陪爸爸抗癌”系列一发不可收。时隔大半年，回想起求医时的种种情形，燕莎仍然难以平静：“赚这种黑心钱，良心不会痛吗？”她喃喃道。
二、“10毫升胸水”就能做的基因测序
作为基因检测行业曾经的从业者，吴军对于燕莎父亲的遭遇毫不意外。
和药品行业类似，基因检测销售和介绍业务的医生都是拿提成的，检测位点越多收费越高，皆大欢喜。八点健闻了解到，肿瘤基因检测价格基本6000元起步，主流的套餐价格在1.6万元~2万元左右。行情好的时候，1.8万元的检测套餐，吴军一天就可以收10单。自己提成10%，“大头”都给了医生。
吴军当时供职于国内一家从事医学诊断的头部企业，给医生的返点一般在20%~30%，他记得自己经手的单子，最高的返点40%。
随着肿瘤基因检测的逐步推广，更多的玩家进入，这一行也变得越来越卷，一些实力不够的公司，返点的力度更猛。
“（三甲医院）主任把患者介绍给基因检测公司业务员，协议签了之后主任拿80%，基因检测公司拿20%。”一名基因检测和靶向药的销售代理告诉八点健闻，“比如说患者交给业务员一万块钱，业务员转手给主任七、八千这个样子。”
燕莎也观察到异常：父亲手术正值疫情期间，家属都不能进入病房所在的楼层，而那名基因检测销售能进，并且他还有科室每一名医生的联系方式。
不同于医药代表按月“统方”，基因检测行业都是“日结”。顶尖三甲医院的呼吸科主任轻轻松松一天过万，这还没包括药品返点。
对于临床试验中的PI（Principal Investigator， 学术带头人）或是肿瘤临床KOL（Key Opinion Leader， 关键意见领袖），有些基因检测公司还会赠送股份，由他人代持。不过，一些头部企业标的巨大，股权结构也比较复杂，目前已基本放弃了这样的做法。中小型公司依然热衷于这种操作，甚至跨省寻找“合作”的专家。
除了极力推荐患者做多基因的大panel检测，基因检测公司在样本上玩出了很多花样。同一病灶的多个样本重复计费是“小case”，没发现病灶的手术切除组织也会被送检。一家第三方平台公司的首席专家透露，曾收到过根本不含肿瘤组织的样本，这会极大地影响报告的解读：检测出的阴性结果到底意味着没有病灶、还是没有突变？相应的临床方案会迥然不同。
当年还有家不知天高地厚的小公司，号称仅凭10毫升胸水就可以做基因测序。而精准医疗知名企业思路迪的操作规范是：样本至少要有500毫升胸水再加上沉积渣。
吴军曾看过一位患者的基因检测报告，查出来一大堆驱动基因突变，稍作回顾性分析就可判断：果真如此，他应该早就病逝了！明眼人一望而知：这些检测报告都是配合用药的——如果检测结果都是真实数据，疾病发生率就得改写。
其实，基因检测公司的原始生信图谱才是真实纪录。原始生信数据以及检测结果分析、出具报告、报告解读等环节，分别经多人之手，一般难以全部篡改，用这些信息相互校验，就能发现问题。但普通患者、乃至部分医生并不知晓个中奥妙，根本不会想到调阅这些纪录。
大多数实体瘤广谱检测获益有限
Frost & Sullivan数据显示，我国肿瘤基因检测渗透率远低于欧美；以新发病人估算，中国市场渗透率约为 10.6%，而美国则高达 36.1%。
据其测算，中国抗肿瘤药物市场和肿瘤高通量基因检测市场都在以两位数的年复合增长率蓬勃发展，预计2025 年的市场规模分别为4162 亿元和149亿元，到2030年，将分别增长到 6831 亿元和 491 亿元。目前国家医保局正在考虑把肿瘤基因检测项目纳入集采和医保，料将助长这一势头。
但欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）认为，由于基因组医学领域迅速发展，大panel高通量测序超出了目前的常规治疗需求，因为大部分检测仅只有少部分药物匹配。“除NSCLC外，大多数实体瘤进行广谱检测（broad NGS testing）获益有限，不具成本效益（not cost effective）。”
该学会今年公布了一份有关基因检测在肿瘤学临床应用中的详细建议，称”没有证据表明多基因大panel的高通量检测与改善患者治疗结果相关，若需进行检测，建议使用小panel。”
一位不愿意透露姓名的三甲医院肿瘤内科主任医师指出，肿瘤具有异质性，其检测、诊断和治疗也是如此。比如乳腺癌、肺癌、肠癌这几个常见癌种，国内外的诊断和治疗水平都很高，也有严格的诊疗规范，需要做哪些基因检测没有争议，小panel就足够。
而食管癌、胃癌、肝癌这几个消化系统的典型癌种，因为国外发病率低，数据太少，国外指南一般不做常规推荐。国内除了胃癌有一定推荐外，食管癌和肝癌也缺乏相关循证医学证据，哪怕是小panel的基因检测也要谨慎考虑。“肝癌的临床诊疗指南中，都没说必须要有病理诊断，怎么做基因检测？”
然而吴军经手的病例中，做基因检测的肝癌患者大有人在。一位20多年的乙肝患者，肝硬化术后复发，收治他的是一家非常有名的专科特色医院，推荐他做了价值2万元的多基因检测套餐。肿瘤细胞不够就反复穿刺取样，后来又换用血液样本，检测结果仍然全阴性。吴军印象很深：这个人最终宣告不治，“家属花2000元拉回去了。”
“在中国看病，不得不考虑病人的经济实力”，上述肿瘤内科主任医师说，不仅要看他能否负担基因检测的费用，还要考虑如果检测出阳性突变，他能不能用得起靶向药物——否则，基因检测就没有必要做了。
该主任医师介绍，对于晚期肠癌brafV600E突变的精准治疗，需要用到两种靶向药物，其中一种未被纳入医保，价格昂贵，一个月的花费要2万多。目前他手头有七八位这样的病人，因为用不起靶向药，无奈选择了效果并不好的替代方案。
总结自己多年肿瘤治疗临床实践，他的建议是：规定动作不走样，自选动作个体化，有靶打靶，无靶免化（免疫治疗联合化疗）。
如ESMO公布的那份建议所言，样本的质控、检测方法验证、对不同数据库的理解和应用等，多重因素都会影响基因检测的结果。但目前还没有临床公认的基因检测指导规范。华中地区一家三甲医院的肿瘤科副主任认为，未来如果肿瘤基因检测项目进入医保，将促进这类项目“进院”，有利于院方统一管理和规范。
（燕莎、吴军为化名）
本文来自微信公众号：八点健闻 （ID：HealthInsight），作者：习翔宇，责编：李芃