注：国家医疗保障局网站1月8日消息，2022年国家医保药品目录谈判工作于2023年1月8日正式结束。其中，阿兹夫定片、清肺排毒颗粒谈判成功，Paxlovid因生产企业辉瑞投资有限公司报价高未能成功。
本文来自微信公众号：果壳硬科技（ID：guokr233），文章首发时间：2022年4月24日，作者：李拓、杨景诒，头图来自：视觉中国
谁能想到，一团尘封17年的小分子，能在科学家手中脱胎换骨，成为帕克洛韦德（Paxlovid，或名帕罗韦德），并有望给研发药企带来220亿美元的年收入。[1]
在本文中，果壳硬科技团队带你认识这款全球第一个获FDA批准的新冠口服药[2]，尝试回答这些问题：帕克洛韦德是如何研发出来的？制造起来难吗？能结束疫情吗？还有哪些同类新冠口服药值得期待？
帕克洛韦德的故事可能相当久远，让我们先从猫聊起。
治猫病的“路线问题”
猫传染性腹膜炎（猫传腹），由一种冠状病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引发，一度是猫的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用一种代号GC376的药物来治疗该病。
GC376是一种3CL蛋白酶抑制剂，其作用原理是：通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），从而抑制病毒蛋白的形成，最终使病毒合成和复制失败。
2018年，动保公司Anivive从堪萨斯州立大学动物学院的两名研究者张京玉（장경옥/Kyeong-Ok Chang）、金允贞（김윤정/Yunjeong Kim）手中买下专利，进行全球商业化开发。[3]
不过，这款GC376的商业化之路并不平坦。2015年的一项试验结果就表明，在注射了GC376之后，参与试验的20只猫仅有7只活了下来[4]；2020年一项研究表明，GC376还需要与阿莫地喹合用[5]。这意味着，GC376对猫的实际效果一般。
于是，GC376很快让位于GS441524（俗称GS441）。
GS441是一种核酸类似物，其代谢产物可以竞争性地令病毒RNA复制出错，进而终止病毒复制，治疗猫传腹的效果更好。[6][7]
虽然GS441的发明者吉利德在2018年3月为该药申请了治疗猫传腹的专利（2020年6月公告，专利号US 20180296584 A1）[8]，但认为该药更适合治疗埃博拉病毒和人类冠状病毒感染，因此也为该药申请了治疗丝状病毒感染（专利号US 20180311263 A1）[9]和冠状病毒感染的专利（专利号US 20170071964 A1）[10]。但吉利德至今没有将GS441作为兽药生产和销售，导致这款猫传腹“神药”，至今还是成为养猫人“黑市”抢手货。[11]
爱猫心切的人类治疗猫传腹的两种药，也代表了对抗冠状病毒的两条技术路线：一个是3CL蛋白抑制剂（GC376），另一个是核酸抑制剂（GS441）。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中获取灵感。
沿着核酸抑制剂的路线，人们找到了GS441的药物前体GS5734，一种同样对猫传腹效果明显的药物分子，2020年，它被称为“瑞德西韦”（Remdesivir），广为人知；默沙东的莫努匹拉韦（Molnupiravir，或名莫匹拉韦）也是一种核酸抑制剂。只不过实践证明，瑞德西韦和莫努匹拉韦的抗新冠效果都不甚出色。
沿着GC376代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞最终发现了帕克洛韦德（Paxlovid）组合疗法。
2022年4月22日，世界卫生组织更新新冠肺炎治疗指南，强烈推荐住院风险最高的轻中度新冠患者使用帕克洛韦德，同时更新指南，建议住院风险高的轻中度新冠患者使用瑞德西韦。[43]
帕克洛韦德略胜一筹。
一款明星新冠药的诞生
帕克洛韦德的研发并非从零开始，而是辉瑞研究人员翻检故纸堆的结果。
2002年底，“非典”（SARS）爆发，各大药企也针对SARS冠状病毒研发特效药，其中就有辉瑞。后者在2003年研发出一款候选药物，代号PF-00835231，但当研究人员准备进行临床试验时，SARS疫情得到了控制，开发计划也就此搁置。
17年后，新冠疫情爆发。2020年3月，辉瑞在与拜恩泰科开展mRNA新冠疫苗研发的同时，也启动了口服药的研发工作。研究人员发现，PF-00835231与“非典”病原SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效（测试证明，确实如此），但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞决定将之改造成口服剂型。
PF-00835231富含氢键，口服后无法被肠胃吸收。因此难点就是：在不改变药物抗病毒特性的前提下消除氢键，并保证药物活性。辉瑞团队大胆且巧妙地使用了三氟乙酰胺，提高了药物生物利用率。
到2020年7月22日，适合口服的新候选药物诞生了，2020年9月1日，实验大鼠的药代动力学研究结果揭晓，才确定了这个代号PF-07321332的候选药物是辉瑞口服药的最终研究成果。[12]
PF-07321332被命名为奈玛特韦（Nirmatrelvir）。
2021年11月2日，辉瑞研究团队在《科学》杂志（Science）在线发表了辉瑞口服药PF-07321332的完整研究论文[13]；两周后的11月16日，辉瑞将奈玛特韦（Nirmatrelvir）与利托那韦（Ritonavir）合为帕克洛韦德（Paxlovid），向FDA申请紧急使用授权。
2021年12月22日，帕克洛韦德成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药。
在获批前的11月18日，美国政府以52.9亿美元的价格向辉瑞订购了1000万疗程 [14]；2022年1月4日，又向辉瑞追加1000万疗程订单。[15]
先来算一笔账：一盒帕克洛韦德为一疗程，为五天的口服量，包含五板药（每板供一天两次服用），每次150mg的两粒奈玛特韦和一粒100mg的利托那韦。也就是说，每一个疗程需服用1.5g奈玛特韦，1g利托那韦。因此美国政府2000万疗程的订单，共需30吨奈玛特韦。这只是成品规模，还不算全部步骤的原料。
一山放过一山拦，接下来，辉瑞要解决的问题是：如何大规模生产帕克洛韦德。
“金手指”在中国
30吨药多吗？
2020年7月，美国政府首次向辉瑞下单购买mRNA新冠疫苗，规模多达1亿剂[16]。相比之下，2000万疗程的口服药并不算很多。但从辉瑞的表态来看，这显然不容易。
拿到第二笔订单之后，辉瑞表示，即使加速，首批1000万的订单也要在2022年6月才能交付，第二批1000万疗程交付时间则为9月[15]。在2022年摩根大通医药年会（JPM）期间，辉瑞CEO阿尔伯特·伯拉（Albert Bourla）披露了更详细的产能和交付进度：2022年第一季度可制造600万~700万疗程，到二季度末，帕克洛韦德的总产量将达到3000万疗程，年底达到1.2亿疗程。[17]
宇宙药厂辉瑞遇到了什么问题？
帕克洛韦德包含两种成分：奈玛特韦和利托那韦。其组合原理是：虽然奈玛特韦可抑制新冠病毒蛋白的合成，但该药会被肝脏中一种名为CYP3A4的酶快速降解。这时就需要用利托那韦抑制CYP3A4的活性，进而将奈玛特韦的血药浓度维持在一定水平[18]，以保证一日两次的治疗效果。
果壳硬科技团队发现，从专利分布和当前市场行情来看，利托那韦并不难造。
利托那韦最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研发，1996年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染[19]，2013年，雅培生命拆分独立成新公司艾伯维（Abbvie），后者继承了利托那韦的专利，生产利托那韦片“艾治威”。
新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗HIV组合药物“克力芝”）曾用于新冠治疗试验[20]，但效果有争议。到2020年10月，牛津大学、英国国家卫生研究所等机构在《柳叶刀》发布的论文称，通过随机对照、开放标签的平行的试验表明，克力芝对新冠患者并无特效。[21]
利托那韦的专利已于2017年专利已到期[22]，国内外有不少公司做出了相关仿制药。中国国家药监局官网显示，有三家国内药企分别生产利托那韦原料药（上海迪赛诺）、口服液（厦门万全万特）和片剂（江苏宣泰）。
公告信息显示，仅歌礼制药一家通过江苏宣泰生产利托那韦，年产能就能达到5.3亿片[23]，如果加上全球其它国家的仿制量，利托那韦的供应并不成问题。
不过，对全球药企来说，制造奈玛特韦是个全新的课题。
美联社报道援引辉瑞官方专家称，生产帕克洛韦德（主要是奈玛特韦）像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，其生产周期已从最初的9个月缩短至7个月。[24]
但奈玛特韦遇到的困难并不只是生产步骤之繁琐，还有供应链问题。《科学》专栏作者德克·劳（Derek Lowe）指出，这个生产链条可能会有不少问题：
不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能并没有那么多，因为它的上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成。[25]
这就是包括美国在内的绝大多数国家遇到的上游供应链瓶颈：没有足够多的金属钠。
生产金属钠需要大规模电解冶金产业。2020年，全球金属钠产能装置约16.05万吨。其中，中国装置产能为13.25万吨。仅中盐化工一家的金属钠产能就达到6.5万吨，占全球产能的40.5%。[26]
“基本上，如果你回溯任何一种药物的生产，直到最早的阶段，你几乎总是会找到一大堆离岸供应商。他们大多是中国人，不过也有一些印度人和其它国家。”德克·劳在其专栏文章中指出，“在美国不再具备这样的能力，因为让别人做这事儿要便宜得多。”[25]
因此，如果必须按辉瑞的公布的工艺路线图制造奈玛特韦，那么中国必然成为奈玛特韦上游原料的核心生产地。
那么，中国的原料和成品供应情况如何？
“神药”难造
辉瑞在《科学》杂志发布的论文显示，他们在实验室合成150g奈玛特韦，下图是他们给出的方法，至少需要8步——
图源丨《科学》[5]
根据上图步骤，关键原料包括以下几种：
![按辉瑞2022年1.2亿疗程的需求，推算奈玛特韦（PF-07321332）关键原材料及供需情况，制表丨果壳硬科技团队，资料来源丨国泰君安证券<sup>[27]</sup><br>](https://i.aiapi.me/h/2023/01/08/Jan_08_2023_07_42_27_3995368273253997.png)
可以发现，若按辉瑞2022年1.2亿疗程的计划产能，仅中国的原料供应量就能满足六成以上的需求。少量供应缺口集中在关键原料SM1、SM2，以下分别讨论。
先来看SM1。民生证券研报指出，制造克级SM1的总收率为86%，高于制造公斤级的66%，但产业化难度更高，因此生产实践中仍需采用公斤级制造工艺。后者需要-120℃的工业级生产的低温和溴乙腈原料，因此生产难点在于超低温生产条件和氰化物原料的资质壁垒。[28]
不过，一位要求匿名的化工行业人士告诉果壳硬科技团队，在化工园区内，大型药企与本地政府通常关系良好。“对于新冠特效药这样的项目，本地更是会一路绿灯，环评、安评都不会有大问题。”因此如果需要，经济利益应能驱使国内供应商，完全补足现有缺口，进而满足T13产量。
再来看SM2。SM2的生产难度小于SM1，虽然目前直接供应量不足，但按奈玛特韦的今年总需求量，倒推SM2中间体卡隆酸酐的需求量约为454吨/年，该原料目前的供应量270吨/年，拟建产能则超过1000吨[27]。也就是说，SM2基本也不存在供应难题，只看在建生产线何时量产。
当然，以上反应产率、供应链需求量，只是相关研究机构按辉瑞官方文件做出的测算，这些都是理想状况，实际生产工艺可能大有不同。
某高校化工专业研究人员告诉果壳硬科技团队，目前国内舆论都基于辉瑞2021年11月发表的论文，来推测和拼凑奈玛特韦的供应链，而实际生产过程可能和辉瑞给出的流程有所差异，且并不排除辉瑞或已开发出更优工艺的可能性。
“科研论文给出的产率不可尽信。”前述匿名行业人士也指出，专利申请方真正使用的原料，可能隐藏在“包括但不限于××”之类语焉不详的描述句式中，因此完全按照化工产业的专利说明书仿制产品，效果并不够好。
“一般情况下，想要生产的产品，不会在专利、论文中给出实际的生产工艺。论文中的核磁、质谱等验证数据是真实的，但是合成过程中的关键技巧（比如分段升温、加料顺序等）可能会被隐瞒，对于不以合成过程为重点的文献尤为如此。”文献通常会给出一种可以实现合成路线的条件，研发人员通过优化，一般都能达到更高的产率。
“在做药化时的工艺路线，和最终在工厂里生产的工艺路线，可能千差万别。”前述高校化工专业研究人员表示，化学药物从研发到生产，工艺会“滚动优化”，他告诉果壳硬科技团队，“最终目标是尽可能以便宜的价格，尽可能高的产率，尽可能短的步骤，实现大量可重复的合成。”
目前，国内不少公司已经在尝试优化奈玛特韦中间体的生产流程，国家知识产权局官网显示，多家中国公司的奈玛特韦优化工艺专利，都在申请公示期。
总之，无需怀疑中国生产奈玛特韦的实力，但非化工行业金融从业者通过公开资料讨论供应链，也只能点到为止，指导投资更应慎之又慎。
但是，中国供应充足原料，就能顺利生产，及时供应吗？
骨感的3CL
3CL蛋白酶抑制剂的故事始于猫咪，声名大噪于奈玛特韦。与辉瑞同步，或受市场前景激励而投入研发的药企，让3CL赛道格外拥挤。
这里是果壳硬科技团队不完全统计的3CL新冠药的在研信息——
通观这些在研3CL新冠药，中美英等国的不少项目，都处于早期临床甚至未进入临床阶段。
实际上，辉瑞还曾同步研发另一款3CL蛋白抑制剂Lufotrelvir（奈玛特韦的磷酸前药，代号PF-07304814），不过辉瑞年报显示，该研究已在2022年2月终止。
其它如君实则为核酸抑制剂和3CL抑制剂（VV993）双路线推进（但截至4月20日，我们在CDE临床试验登记与信息平台及美国clinicaltrials均未查到VV993的相关信息）；歌礼则企图复制辉瑞的成功路径，将在研ASC11与已大量仿制生产的利托那韦结合（我们同样未查询到该药的临床试验登记信息）；盐野义的S-217622则无需利托那韦辅助，直接口服单药，由于Ⅱ/Ⅲ期临床数据不错（尽管可能存在致畸性），一旦获批，则将购买100万疗程的药物。[29]
这些在研的3CL新冠药物，市场前景如何？辉瑞过去一个季度的表现告诉我们，业绩不一定是敲敲计算器就算数的。
表面上，辉瑞可能从不会担心帕克洛韦德的销量，因为需求就摆在那。
由于能将高危患者住院率降低89%和死亡率降低88%[30]，第一季度，全球各地都对帕克洛韦德翘首以待。而自获批至今，辉瑞已在中国寻找代工厂下单，还与MPP签协议授权中低收入国家的36家药企进行仿制[31]，但仿制药面向的中低收入国家市场，不包括中国。
杜克大学全球健康创新中心数据显示，全球多个国家向辉瑞订购帕克洛韦德，其中美国政府订购了2000万疗程，其次是英国275万疗程，最低的比利时只有1万疗程。[32]
美国官方平台HealthData数据显示，截至2022年4月22日，全美有19207个药店可提供帕克洛韦德总量为632825疗程[33]；韩国虽然订购了76.2万疗程，但2022年1~3月内有超970万人感染新冠，同期服用该药的仅有113783人[34]；非洲的临床研究机构在向辉瑞索要试验药品时，直接吃了闭门羹。[35]
看起来辉瑞新冠口服药供不应求，然而，订购多少是一回事儿，到手多少是另一回事儿。实际情况是——好运并不常伴辉瑞。
2022年第一季度刚过完，产业分析师就对辉瑞新冠口服药帕克洛韦德的销售情况相当悲观：在一季度的美国市场，该药销售额或为6.2亿美元，还不及辉瑞此前19亿美元预估额的三分之一。[36]
为何会有如此之大的落差？
第一，太贵了。
再生元鸡尾酒抗体疗法REGEN-COV定价2100美元/剂，默沙东的口服药莫努匹拉韦（Molnupiravir）定价700美元/疗程，与这些昂贵的新冠药前辈们相比，辉瑞帕克洛韦德定价529美元/疗程（按美国政府第一批采购价），算是较“便宜”了[37]，但依然是普通人难以承受的价格，政府采购前也得掂量一下。药品专利池（MPP）执行董事查尔斯·戈尔（Charles Gore）估计，帕克洛韦德的成本也不过20~25美元/疗程，未来可能下降至10美元/疗程。[38]
只要辉瑞还坚持高价，帕克洛韦德的销售数据就不会太好看。
第二，服药要求有些特别。
在说明书中，辉瑞建议患者在确诊后出现症状的五天内服用帕克洛韦德[39]，但NPR援引卫生专家指出，由于医生在开处方前，要考虑患者常用药是否与帕克洛韦德相互作用（例如，利托那韦会导致肝脏损伤[40]），这导致一些患者无法按要求及时服药。
即便患者符合服药标准，也可能因为预约不到医生拿不到处方，或者拿到处方而附近药店又没货，导致“用时没有，不用时闲置”的窘况。[41]
第三，产能实在上不去。
辉瑞在2021年6月即开始筹备产能，并在2021年9月生产出第一批帕克洛韦德[24]。杜克大学全球健康创新中心数据显示，到2022年4月初，帕克洛韦德的总订单量为28822000疗程。[32]
![图源丨杜克大学全球健康创新中心 COVID-19 Therapeutics <sup>[32]</sup><br>](https://i.aiapi.me/h/2023/01/08/Jan_08_2023_07_42_37_3995378117337569.png)
虽然辉瑞已向多家中国CDMO公司派单，而MPP也授权36家公司进行仿制[31]，但2022年上半年，帕克洛韦德将主要销往富国（而且远不够卖），至于仿制药，根据“无国界医生”组织的估计，可能要到2023年才能面市。[42]
从产能爬坡，到价格，再到全球分配，帕克洛韦德又将重复疫苗的故事：科技只能眼睁睁看着全世界因经济实力、医疗资源和认知水平的巨大差异，陷入又一轮不平等，无力改变。
终点未至
对深陷疫情泥潭的人类来说，帕克洛韦德带来了希望。但辉瑞新冠口服药的出现不是终点，我们依然需要通过切断传染途径（讲究卫生、社交隔离）、保护易感人群（打疫苗）、管理传染源（及时收治）的“传染病预防三环节”，备足弹药，综合抗疫。
唯有团结起来，回归常识，人类才能迎来真正的曙光。
References：
[1] 辉瑞2021年第四季度及全年财报https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf
[2] FDA：FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
[3] Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease 2018-9-20 https://www.k-state.edu/media/newsreleases/2018-09/fipantiviral92018.html
[4] Kim， Yunjeong; Shivanna， Vinay; Narayanan， Sanjeev; Prior， Allan M.; Weerasekara， Sahani; Hua， Duy H.; Kankanamalage， Anushka C. Galasiti; Groutas， William C.; Chang， Kyeong-Ok; Perlman， S. (2015). Broad-Spectrum Inhibitors against 3C-Like Proteases of Feline Coronaviruses and Feline Caliciviruses. Journal of Virology， 89(9)， 4942–4950. doi:10.1128/jvi.03688-14
[5] A rational approach to identifying effective combined anticoronaviral therapies against feline coronavirus. S.E. Cook， H. Vogel， D. Castillo， M. Olsen， N. Pedersen， B. G. Murphy. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[6] B.G. Murphy， M. Perron， E. Murakami， K. Bauer， Y. Park， C. Eckstrand， M. Liepnieks， N.C. Pedersen，The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies，Veterinary Microbiology， Volume 219，2018，Pages 226-233， https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2018.04.026.
[7] Pedersen NC， Perron M， Bannasch M， et al. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281. doi:10.1177/1098612X19825701
[8]美国专利局文件：https://pdfaiw.uspto.gov/.aiw?PageNum=0&docid=20180296584&IDKey=B6678C4565B8&HomeUrl=http%3A%2F%2Fappft.uspto.gov%2Fnetacgi%2Fnph-Parser%3FSect1%3DPTO2%2526Sect2%3DHITOFF%2526p%3D1%2526u%3D%25252Fnetahtml%25252FPTO%25252Fsearch-bool.html%2526r%3D1%2526f%3DG%2526l%3D50%2526co1%3DAND%2526d%3DPG01%2526s1%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526OS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526RS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522
[9]美国专利局文件：https://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=20&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=GS-441524&OS=GS-441524&RS=GS-441524
[10]美国专利局文件：https://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=19&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=GS-441524&OS=GS-441524&RS=GS-441524
[11] Sarah Zhang：A Much-Hyped COVID-19 Drug Is Almost Identical to a Black-Market Cat Cure，2020-5-8 https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/
[12] Bethany Halford：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral. 2022-1-14 https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/How-Pfizer-scientists-transformed-an-old-drug-lead-into-a-COVID-19-antiviral/100/i3
[13] An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784
[14] Pfizer to Provide U.S. Government with 10 Million Treatment Courses of Investigational Oral Antiviral Candidate to Help Combat COVID-19 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-10-million-treatment-courses
[15] Pfizer to Provide U.S. Government with an Additional 10 Million Treatment Courses of its Oral Therapy to Help Combat COVID-19 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-additional-10-million
[16] Pfizer and BioNTech Announce an Agreement with U.S. Government for up to 600 Million Doses of mRNA-based Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-agreement-us-government-600
[17] JPM 2022: Pfizer CEO eyes 50% boost to Paxlovid production—and capacity expansions， too https://www.fiercepharma.com/pharma/jpm-2022-pfizer-bumps-paxlovid-production-estimate-to-120-million-for-year-while-also
[18] NIH：Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) 2022-2-24
[19] FDA给雅培公司的批文：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/97/020659Orig1s000rev.pdf
[20] Arabi， Y.M.， Asiri， A.Y.， Assiri， A.M. et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials 21， 8 (2020). https://doi.org/10.1186/s13063-019-3846-x
[21] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised， controlled， open-label， platform trial. The Lancet， doi:10.1016/S0140-6736(20)32013-4
[22] 国家知识产权局知识产权发展研究中心：洛匹那韦/利托那韦原研药企艾伯维公司抗病毒药物专利布局分析 2020.2.26 http://www.cnipa-ipdrc.org.cn/article.aspx?id=565
[23] 歌礼公告：歌礼宣布利托那韦口服片年产能进一步扩大至5.3亿片 https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0313/2022031300012_c.pdf
[24] Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2 https://apnews.com/article/coronavirus-pandemic-science-business-health-medication-2f84fdd8eab845606d05f7f9d1fe3e0b
[25] Derek Lowe：Making Paxlovid https://www.science.org/content/blog-post/making-paxlovid
[26]中盐化工2020年年报 http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2021-04-22/600328_20210422_7.pdf
[27] 国泰君安证券2022春季策略研讨会：聚焦刚需下的比较优势
[28] 民生证券：MPP 新冠仿制药授权开启，上游有望加速放量
[29] 共同社：盐野义新冠口服药或致畸 不建议孕妇服用 2022-4-13 https://china.kyodonews.net/news/2022/04/3e1f27d5fb9a--.html
[30] Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
[31] Update: Ukrainian company Darnitsa signs sublicence agreement with MPP bringing to 36 the number of generic manufacturers to produce generic versions of Pfizer’s oral COVID-19 treatment https://medicinespatentpool.org/news-publications-post/update-ukrainian-company-darnitsa-signs-sublicence-agreement-with-mpp-bringing-to-36-the-number-of-generic-manufacturers-to-produce-generic-versions-of-pfizers-oral-covid-19-treatment
[32] Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS https://launchandscalefaster.org/covid-19/therapeutics
[33] HealthData：COVID-19 Public Therapeutic Locator https://healthdata.gov/Health/COVID-19-Public-Therapeutic-Locator/rxn6-qnx8/data
[34] Kim Arin：Amid Paxlovid scarcity， Korea looks for alternatives 2022-3-25 http://www.koreaherald.com/view.php?ud=20220325000553
[35] African clinical trial denied access to key COVID drug Paxlovid. Nature 604， 412-413 (2022) https://doi.org/10.1038/d41586-022-00919-5
[36] Fraiser Kansteiner. High-flying Pfizer may disappoint on Comirnaty and Paxlovid sales in Q1， analyst warns https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizers-first-quarter-haul-could-come-light-analysts-flag-overambitious-paxlovid-and
[37] Deena Beasley: Price of COVID treatments from Pfizer， Merck， GSK align with patient benefits -report https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/price-covid-treatments-pfizer-merck-gsk-align-with-patient-benefits-report-2022-02-03/
[38] enny Lei Ravelo: 35 companies in 12 nations to manufacture Pfizer's oral COVID-19 drug https://www.devex.com/news/35-companies-in-12-nations-to-manufacture-pfizer-s-oral-covid-19-drug-102843
[39] 辉瑞官方：医疗保健提供者情况说明书：PAXLOVID™ 的紧急使用授权 https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=16474
[40] FDA：EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF PAXLOVID FOR CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) https://www.fda.gov/media/155051/download
[41] Pein Huang：Lifesaving COVID drugs are sitting unused on pharmacy shelves， HHS data shows https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/03/18/1087380770/lifesaving-covid-drugs-are-sitting-unused-on-pharmacy-shelves-hhs-data-shows
[42] MSF responds to Medicines Patent Pool deal with 35 manufacturers to produce COVID-19 treatment nirmatrelvir/ritonavir https://msf-access-campaign.prezly.com/msf-responds-to-medicines-patent-pool-deal-with-35-manufacturers-to-produce-covid-19-treatment-nirmatrelvirritonavir
[43] WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator https://www.who.int/news/item/22-04-2022-who-recommends-highly-successful-covid-19-therapy-and-calls-for-wide-geographical-distribution-and-transparency-from-originator
本文来自微信公众号：果壳硬科技（ID：guokr233），文章首发时间：2022年4月24日，作者：李拓、杨景诒