本文来自微信公众号：晚点LatePost （ID：postlate），作者：贺乾明，编辑：黄俊杰，头图来自：视觉中国
2022 年 9 月中旬，奥密克戎 BA.5 正在美国流行，但当地人大多已经感染过新冠病毒、打了疫苗，感染没有让住院人数急剧增加。
三个月不到，新的奥密克戎变种 BQ.1 在美国引发新的感染潮。因新冠感染住院的人增长近 30%。担心医疗挤兑，白宫不等国会拨款，在 12 月中旬从其他项目调用资金，重新为民众提供免费抗原检测，鼓励容易患重症的人群在感染后尽快寻求治疗。
根据哈佛大学、耶鲁大学和斯坦福大学公共卫生学院的研究人员的估算 [1]，截至 11 月，至少 94% 的美国人已经感染过新冠病毒，大半打过至少两针疫苗。并且当地自 8 月起，就批准针对奥密克戎的疫苗加强针接种。
群体免疫没有生效。有的美国人感染了奥密克戎 BA.5、打了奥密克戎疫苗加强针，在 3 个月后依然会感染奥密克戎 BQ.1、BQ.1.1 等新毒株。
类似的情况也在新加坡、日本、以色列等国家出现，新的变种引发新的感染潮。各地掀起重复感染的毒株有不同，比如新加坡正在流行的是 XBB。多国公共卫生部门开始提高警惕，通过抗原、下水道检测（点击查看《晚点 LatePost》此前报道）等方式，追踪新变种引发的新冠重复感染。
美国今年夏季流行的变种是奥密克戎 BA.5，和广州目前流行的变种同源。12 月 20 日，中国疾控中心病毒病所所长许文波在新闻发布会上说，近三个月以来，在 9 个省的病例中发现 BQ.1 及其分支，3 个省病例中发现 XBB，目前尚未有传播优势，但会逐渐增加。
乐观的情况是，现在没迹象表明带来重复感染的新毒株毒性更强。经历过感染高峰、实现与奥密克戎共存的国家，都没有在今年冬季新疫情里出现严重的医疗挤兑和超额死亡。
重复感染：免疫系统还留着对抗早期毒株的 “印记”
感染一种奥密克戎毒株之后，一个人半年内几乎不会再次感染同种毒株。但如果这个人遇到新毒株，保护周期可能会更短。
人被病毒感染时，身体的免疫系统会产生抗体去对抗它。胜利后，免疫系统就有了对抗病毒的记忆。等病毒再次入侵，免疫系统就会迅速做出反应，保护身体免受感染。
疫苗也是利用免疫系统，通过接种没有毒性的病毒（灭活疫苗）或者病毒的遗传物质（mRNA 疫苗），让免疫系统 “认识” 病毒，在感染后及时制造抗体。
免疫系统抵抗病毒感染的有效程度，通常取决于免疫记忆削减多少和病毒发生了多大的变异。如果一个人感染水痘病毒，免疫系统就能形成牢固的记忆，一生都不会重复感染。
但新冠病毒（SARS-Cov-2）进化到奥密克戎之后，变异速度是早期新冠毒株的两倍 [2]。免疫系统不再能防止再感染。
2021 年底，英国科学家分析了 30 万名新冠感染者发现，奥密克戎流行前，感染新冠病毒后六个月，防止再感染的保护效力为 85%。而面对奥密克戎毒株，此前的感染，保护作用断崖式下跌到 19%[3]。
北京大学生物医学前沿创新中心副研究员曹云龙在 12 月初的一场讲座中 [4] 分享了最新的研究数据：一个人接种两针灭活疫苗、两针 mRNA 疫苗、并感染 BA.5 毒株，一个月后他体内的抗体，很难有效抵挡被 XBB 或 BQ.1.1 新毒株感染（中和滴度很低）。如果计算免疫衰退，过两、三个月抗体水平可能会削减二分之一或更多，这意味着抗感染能力会更弱。
接种两针灭活疫苗、两针 mRNA 疫苗、并感染 BA.5 一个月后抵抗不同毒株感染的能力。纵轴是抗体中和滴度，越往下意味着越不能抗感染，低于虚线代表基本没有效果。来自曹云龙在 “呼吸界” 的讲座。
曹云龙长期追踪新冠病毒如何进化并逃避人体的免疫机制。今年 12 月，他被《自然》杂志评选为 2022 年十大科学人物之一。
他认为 “免疫印记” 是人体无法防止奥密克戎再感染的主要原因。人们接种的疫苗基于原始毒株制作，之后即便被奥密克戎感染过，主要产生的抗体也是针对原始毒株的。他在本月的演讲中说，“遇到新毒株后，免疫系统还是在诱导之前（对原始毒株有效的）那些抗体，没有办法高效产生新的、针对新毒株的抗体。”
今年 6 月，他在《自然》杂志发布论文阐述了这一发现 [5]，当时感染过奥密克戎 BA.1 的人已经开始被 BA.5 重复感染。而最新流行的 BQ.1.1、XBB 又比早期奥密克戎毒株产生了更显著的变异。
“我们感染什么样的毒株，打多少针疫苗，防（新毒株）感染效果都不理想，这是一个非常讨厌的现实。” 曹云龙说所谓的群体免疫防感染效果几乎不存在。“你感染过新冠之后，短时间内可能三个月、四个月之内不会再感染。对于一些免疫力差的人，他可能一年会感染 4 次以上，在欧美已经是司空见惯。”
接种现有疫苗或者感染奥密克戎建立的防感染能力有限，但免疫系统并不是完全失效。被新病毒感染后，免疫系统产生的抗体依然可以阻断病毒复制，让患者得重病的几率减少超过 90%。
重复感染正在发生，但患者病情可能不会加重
奥密克戎大流行至今仅一年，重复感染影响的研究相对有限，且有一些冲突。
2022 年 11 月，《自然-医学》杂志刊发了华盛顿大学医学院研究人员主导的一项研究 [6]，他们分析了美国退伍军人事务部收集的数据，对比了 44 万名感染一次新冠和 40 万名感染多次新冠的人随后几个月的健康状况，发现无论是否接种疫苗，重复感染新冠的人死亡风险会增加一倍多，住院风险增加三倍多，重复感染新冠的人染上肺部、心脏、血液、肾脏疾病的风险大都会翻倍增加。
这项研究发布后引发了许多同行质疑。新加坡传染病中心临床主任苏安·华素（Shawn Vasoo）认为这项研究关注的群体本身就是新冠高风险人群，结论可能不适用于整体。美国退伍军人事务局为退伍老兵服务，研究的主要是老年男性患者，当中许多人有严重的健康问题。
新加坡卫生部门回复该国议员问询称 [7]，该论文对比的是感染多次新冠与感染一次新冠的人的健康情况，结论是 “生病两次比生病一次更糟糕”，而不是 “第二次生病比第一次生病更糟糕”。
重复感染也会像第一次感染那样有发烧、咳嗽或疼痛等症状，但轻症是否会更轻、传播速度如何变化等都还没有充分的研究。根据新加坡卫生部初步的统计数据，重复感染的患者病情并没有比此前的感染者更严重。
新加坡再感染患者中，每 10 万人中有 232 人出现重症（需要上呼吸机、重症监护）。而此前新加坡首轮奥密克戎感染中，每 10 万人有 282 例出现重症。新加坡卫生部称接种疫苗可以降低重症风险，无论是首次感染还是重复感染。
类似的情况也在其他国家出现。病毒学家莱斯·阿布-拉达德（Laith Abu-Raddad）的团队追踪了卡塔尔 2021 年 5 月到 2022 年 6 月出现的 1300 多名奥密克戎再感染患者，没有人因为二次感染再进 ICU 或死亡 [8]。
根据世界卫生组织最新的情况报告 [9]，现在还没有数据可以证明正在一些国家掀起再感染的 BQ.1.1 和 XBB 毒株引发的症状与 BA.5 等更早期的变种有差别。
新冠病毒不断变异，但它也要面对 “免疫压力”
新冠病毒的进化方式正在变化。疫情的前两年半年，全球流行的新冠病毒毒株是一轮接一轮，一个毒株流行，然后被新变种替代：原始毒株 - 德尔塔 - 奥密克戎 BA.1 - BA.2 - BA.5。
奥密克戎 BA.5 之后再次发生了变化，不再像原来那样全球只有一个或两个具有进化优势的突变株，而是同时出现了上百个新毒株。科学家们称之为 “变异汤” 或 “变异群”，大量新毒株比 BA.5 更容易传播。
没有人能够准确预测新冠病毒会如何进化，“新冠越变越弱” 的观点也越来越被质疑。目前没有研究表明 BQ.1.1、XBB 等新毒株比更早的 BA.5 致病性更弱。
但在持续的追踪中，曹云龙和同行们也逐渐发现了一些新冠病毒进化的规律 [10]。他们分析了不同地区进化出的毒株，发现不同地区新毒株与人体细胞结合的刺突蛋白产生了一些相同的突变。他们把这种现象称为新冠病毒的 “趋同进化”，被世界卫生组织写入最新的情况报告中。
病毒的变异本身是随机的，但能大范围传播的病毒毒株都必须避开人体免疫系统。随着人们反复感染新冠病毒、接种疫苗，病毒遭遇变异时能有效避开免疫系统的 “位点” 越来越少——现在主要有 7 - 10 个有效的突变位点。
免疫系统会根据病毒上与人体结合的刺突蛋白等物质识别自己面对哪种毒株。
“病毒自然变异一般不会有这样的趋同进化，” 曹云龙认为病毒也在面对 “免疫压力”。出现这种现象代表人与新冠病毒三年对抗后，病毒可以逃开免疫系统的选择已经少了很多。
新冠病毒变异的 “选择” 变少之后，它也变得更容易预测。今年 7 月，曹云龙团队根据现实世界中人们的免疫情况，建立模型预测 BA.2.75 和 BA.5 突变株可能进化的情况，其中两种与 10 月、11 月出现的 BQ.1.1 和 CH.1.1 突变株高度相似，初步验证了预测新冠的可能性。
这意味着研究人员更容易预测新冠病毒变异后的特征，提前准备药物和疫苗。《自然》杂志评选曹云龙为 2022 年十大科学人物时称，他的研究证明了人们 “有希望比新冠病毒的野生演化领先半步”。
研究人员正在根据新的研究成果，寻找对抗工具。曹云龙和团队成员根据新冠病毒进化、免疫逃逸的情况，从 2003 年感染非典病毒，并接种三针新冠疫苗的康复者体重筛选出了两个抗体，经过初步实验证明，可以抵抗多种新冠变种，包括最新的 BQ.1.1、XBB 毒株。目前他们正在于科兴合作，将其制作成可以用来短时间内预防感染的抗体药物。但抗体药物无法像疫苗那样调动人的免疫系统，提供长期保护。
更有效的疫苗依然被视为对抗病毒的最终武器。
今年 1 月，美国国家过敏和传染病研究所的科学家《新英格兰医学杂志》发文称 [11]，“新冠病毒不太可能被消灭，更不用说根除; 它很可能在周期性的暴发和流行中无限期地继续传播”。研究人员认为，将来可能也会出现数量不明、传播性和致死性不明的冠状病毒，就像过去 20 年出现过的非典、中东呼吸症等那样，人们 “迫切需要” 借助对抗新冠病毒的经验加快研发通用冠状病毒疫苗，帮人们建立更有力的保护屏障。
《自然》杂志旗下药物相关的刊物今年 4 月统计 [12]，全球有数十家非营利组织、政府机构和疫苗研发公司将通用的冠状疫苗列为研究重点。曹云龙所在的团队同样也在致力于研发通用疫苗。
与新冠的对抗还在继续
在有新的疫苗或药物之前，持续检测、持续接种疫苗将是人们对抗新冠病毒的主要方法。
在许多已经与新冠病毒共存的国家，公共卫生部门虽然停止了大范围核酸检测，但仍然在积极监测新冠病毒。下水道的废水检测正在成为主要手段。据加州大学默塞德分校研究人员汇总的数据，全球 200 多个国家中，现在有 70 个国家正式启用或研究通过下水道监测新冠病毒流行状况 [13]。
下水道检测系统已经证明可以捕捉到新的变种流行趋势。2021 年 11 月，纽约的下水道检测系统率先捕捉到了奥密克戎 BA.1 毒株。几天后，研究人员用传统检测手段在南非首次发现了相同的毒株。
疫苗接种将持续下去。美国疾控中心建议人们在感染新冠病毒 90 天后再接种疫苗，可以更有效地建立混合免疫屏障。许多国家早已开始号召民众接种第四针疫苗，美国计划推动民众每年接种一次新冠疫苗。
新疫苗陆续投入使用。英国、美国、新加坡、中国香港等地陆续批准了针对奥密克戎毒株加强二价 mRNA 疫苗——一针疫苗中同时有原始毒株和奥密克戎新变种（BA.4/5）的遗传信息。
一针奥密克戎加强针还不能阻挡不断变异的毒株感染。华盛顿大学研究团队的 9 月公布研究成果 [14]，接种奥密克戎加强疫苗形成的抗体，最能识别的还是原始毒株，而不是奥密克戎。
持续接种疫苗不能有效防感染，但可以维持人体内抗体水平，在感染后抗重症，减少医疗挤兑、减少死亡。
三年之后，新冠没有消失的迹象，但它目前对社会运作的影响，确实逐渐变得 “可控” 了。
参考资料：
[1]哈佛、耶鲁和斯坦福三所高校科学家的研究，暂未经过同行评审
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.11.19.22282525v3
[2]关于奥密克戎毒株进化速度的研究
https://www.science.org/content/article/omicron-rages-scientists-have-no-idea-what-comes-next
[3]关于奥密克戎毒株突破感染的研究
https://www.imperial.ac.uk/news/232698/omicron-largely-evades-immunity-from-past/
[4]曹云龙 12 月初在呼吸界的讲座视频
https://www.huxijie.com/lives/5550/introduction/?tpId=1540903873&redirecturl
[5]曹云龙关于免疫印记的研究
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04980-y
[6]《自然-医学》发布新冠重复感染的对比研究
https://www.nature.com/articles/s41591-022-02051-3#Abs1
[7]新加坡卫生部门回复议员问询
https://www.moh.gov.sg/news-highlights/details/covid-reinfection-severity
[8]关于卡塔尔新冠再感染研究的报道
https://www.nytimes.com/2022/06/11/well/live/covid-reinfection.html
[9]世界卫生组织最新的情况通报
https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---14-december-2022
[10]曹云龙关于新冠病毒趋同进化的论文，即将发布在《自然》杂志
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v3.full.pdf
[11]科学家呼吁研发通用疫苗的文章
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmp2118468
[12]《自然》关于通用疫苗研发情况的报道
https://www.nature.com/articles/d41573-022-00074-6
[13]全球用下水道检测废水的情况统计
https://www.arcgis.com/apps/dashboards/c778145ea5bb4daeb58d31afee389082
[14]华盛顿大学关于奥密克戎加强疫苗效果的研究
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.22.509040v1
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