作者｜王晨光

原协和医学院教授

10月12日，默克和摩德纳公司宣布一项合作，联合开发一种个性化的癌症疫苗。摩德纳公司此前以成功开发新冠mRNA疫苗而声名大振，因此消息一经发布，两家公司便得到媒体和市场的追捧，股价上扬，人气满满。

这项合作内容是针对黑色素瘤这种恶性肿瘤的联合治疗。命名为mRNA-4157的疫苗是摩德纳公司的实验性疫苗，根据不同患者肿瘤所携带的特定基因突变定制个性化疫苗，刺激身体产生抗肿瘤免疫反应。

摩德纳的同行波恩泰克（BioNTech）也在从事这项研究，其联合创始人在接受BBC采访时甚至称，针对癌症的疫苗可能在2030年前上市。

mRNA应用技术发展已历经30余年，但这项技术却是随着新冠疫情的发展才被广为人知，它在实际应用中被认可和接受，其安全性、有效性均得到验证。普及接种新冠mRNA疫苗的国家和地区正在回归正常生活。随着疫情在这些国家渐行渐远，制药公司着眼点也从新冠疫苗逐渐转向其它疾病，肿瘤便是其中之一。那么，mRNA疫苗的成功对肿瘤疫苗上市会不会有促进作用？

要回答这个问题，首先需要了解感染性疾病和肿瘤分别与免疫系统的关系，以及人体免疫系统是如何工作的。



mRNA疫苗是如何起作用的？


人体免疫就其作用方式分两大类，一类是固有免疫，一类是获得性免疫。前者通过皮肤、黏膜等物理屏障以及体液中的免疫细胞和补体等对“外来之敌”（病原）实施快速的第一轮防御。这类免疫是生来就有的，所以又被称为“先天免疫”。这种类型的免疫功能从进化的角度看更为原始，不仅我们人类，在动植物、昆虫甚至单细胞生物就已经存在，是个体区分“自我”和“非我”的重要特征。

固有免疫是如何保护我们人体的呢？简言之，主要通过以下几方面作用：

利用物理、化学的屏障功能防御病原进入体内；

通过补体等体液中的物质防止进入体内的病原进一步扩散；

通过一些类型的免疫细胞（如体检单上常见的中性粒细胞等）清除进入体内的病原；

发出并传递信号，激活获得性免疫。

举一个大家最熟悉的案例，感冒后出现的常见症状，包括发烧、咳嗽、喷嚏、痰、鼻涕等都是固有免疫这个第一道防线在起作用，是上述几方面作用的外在表现（症状）。

至于获得性免疫，顾名思义，它不是天生就有的，是在后天环境中通过和外界的接触得到的。对人类而言，针对环境中各种病原微生物，我们主要通过两种方式得到这种免疫能力，自然感染和疫苗接种。

获得性免疫是在先天免疫不足以防御特定病原的情况下才发展起来的，因此初次接触新病原时比先天免疫反应要慢一步。如新冠病毒感染，暴露病毒后经历2-3天的潜伏期，部分人表现出类似感冒的呼吸道症状，这是固有免疫在起作用。一周甚至更长时间以后，身体才能产生针对新冠病毒的抗体，这就是针对新冠病毒的获得性免疫。这种免疫类型具有特异性，例如流感病毒感染和流感疫苗防不了新冠感染。

获得性免疫还有个特点，那就是有“记忆”功能。尽管感染恢复后获得性免疫也会逐渐消退（抗体水平降低），但将来再次遇到同样病毒时，它不需要经历第一次遇到该病毒时需要一周以上的反应时间，而会在很短的时间内快速“恢复记忆”，产生抗体，第一时间遏制病毒的繁殖。这就是疫苗的作用机制，模拟病原感染，让身体获得特异性免疫。

固有免疫和获得性免疫是密切相关的，没有固有免疫中免疫细胞和补体因子等的参与，身体便无法建立起针对特定病原的获得性免疫。

新冠mRNA疫苗是如何做到高效的？基于上面对人体免疫功能如何发挥作用内容的了解，我们可以简单总结为一句话，那就是mRNA疫苗在激活固有免疫后，能够迅速、高效地建立针对新冠病毒的获得性免疫。



新冠疫苗受益于肿瘤研发，却帮不了对方忙

接下来我们探讨新冠mRNA疫苗技术的成功能否给肿瘤领域带来推动和突破。

近年来，肿瘤免疫治疗领域同样获得了突破性进展。上面提及的默克和摩德纳的合作内容中，除了摩德纳的实验性mRNA疫苗，还包括了默克的肿瘤免疫药物可瑞达（Keytrude，也被称为pembrolizumab，帕博利珠单抗，业界俗称K药）。这是2014年获美国FDA批准上市的第一款用于肿瘤治疗的“检查点”抑制剂药物。这款药物的上市为肿瘤免疫治疗开创了一个新的领域，其影响不下于新冠mRNA疫苗对控制疫情上的成功。



这类药物又是如何起作用的呢？肿瘤不像病原感染那种急性发作，往往需要数年、十几年的发展才成为有症状或可被检测到的肿瘤。在这个漫长的发展过程中，肿瘤细胞和身体进行着对抗式交流。

身体的免疫系统时刻监视着肿瘤生长，试图将其消灭。而肿瘤为了生存，变换着方式（基因突变）试图逃逸免疫系统的监视和攻击。肿瘤最终长起来意味着免疫监视已经不起作用或功能受限。肿瘤不再受免疫监视的一种重要机制就是前面提到的“检查点”抑制，肿瘤细胞通过表达检查点蛋白，抑制免疫细胞上用来识别外源分子的蛋白。药物可瑞达可以打破这种抑制，让免疫细胞重新识别和攻击肿瘤。

受辉瑞（Pfizer）和波恩泰克（BioNTech）合作成功开发新冠疫苗的鼓舞，很多人和公司对肿瘤mRNA疫苗又倾注了极大热情。认为既然mRNA技术能在新冠病毒疫苗上成功，在治疗肿瘤上的成功也仅是时间问题。

其实问题远没有那么简单。

从肿瘤疫苗百年的研发史看，大方向上都没有（也不可能）脱离把肿瘤细胞视为抗原、刺激身体产生抗肿瘤反应这一经典免疫学原理。

有效的肿瘤疫苗必须在三方面都得到保障：

其一是高效、特异地诱导免疫反应，这要求肿瘤细胞需要有特异的基因突变，能够被免疫系统所识别；

其次是这些被诱导的免疫细胞可以到达肿瘤部位；

最后还要求肿瘤环境对免疫细胞发挥抗肿瘤效应没有产生抑制作用。

对照这几点，不难看出，肿瘤和新冠病毒这类病原有很大不同，肿瘤疫苗的研发存在着先天的短板，这在第一点上表现得尤其突出。肿瘤抗原（即使是突变造成的“新生”抗原）很难诱导固有免疫，更不要说建立获得性免疫，研究人员过去几十年的不懈努力找到的有效突变屈指可数。可瑞达等抗体治疗的成功在于部分解决了第三个问题，第二个问题依然无解，只有在这些问题上有了突破才能给大多数实体瘤的免疫治疗带来希望。

默克和摩德纳在肿瘤mRNA疫苗方面合作已久，第一次建立战略伙伴关系是在早于新冠疫情的2016年。这次的合作与以往不同，是把可瑞达和mRNA疫苗联合起来应用，推测就是基于上述三点考量。这一策略也能够部分克服第二个问题，在此不展开讨论。

mRNA疫苗开发涵盖多方面的技术难点，新冠mRNA疫苗的成功意味着在mRNA载体的构建、包装和递送等技术障碍均实现突破。但这些技术的突破不仅不是在新冠疫苗研发过程中实现的，反而是在近30年使用同样技术手段研发肿瘤疫苗中实现的。也就是说，新冠mRNA疫苗的成功是沾了肿瘤研发的光，并没有解决肿瘤疫苗研发长期存在的问题，没有突破肿瘤抗原选择的瓶颈。

经新冠一役，mRNA技术大放异彩。它不是一般的技术进展，而是开创性的，也将是革命性的。将来新的病原疫苗研发领域，腺病毒载体疫苗和纯化亚单位疫苗可能会逐渐被淘汰而淡出，成为历史。此外，疫情下在世界多数国家和地区的迅速而广泛的应用，让mRNA疫苗的有效性和安全性得到验证，这对包括肿瘤疫苗在内的其它mRNA技术应用提供了重要参考价值。

在肿瘤研发领域，增加免疫系统对肿瘤的特异识别也一直是热点，并在近年取得了突破，CAR-T细胞治疗便是这个领域的代表性进展。随着这些前沿技术的交叉和进展，mRNA技术一定会应用到将来上市的肿瘤药物中，但这更多是肿瘤研究领域的成果，并非拜新冠疫苗上市所赐。