本文来自微信公众号：财健道 （ID：ArtofWealthandHealth），作者：杨燕，编辑：杨中旭，制图：刘艺林，头图来自：视觉中国


跟现在二价HPV疫苗欢天喜地的获批相比，还在“襁褓”中的国产HPV九价疫苗将在五六年后，“出生即内卷”。


“怀胎”11年，国产HPV疫苗“老二”终于获批上市。


3月24日，国家药监局官网显示，沃森生物（300142.SZ）全资子公司旗下重组HPV二价疫苗正式获批上市，目前中国大陆市场获批使用的HPV疫苗增至5款。



二价已经来了，国产九价还会远吗？


和大部分人预想不同的是，一位专注于疫苗企业投资与并购的行业人士告诉《财健道》，已经有二价HPV疫苗上市的企业在九价的上市过程中可能快人一步，但距国产HPV九价疫苗真正大规模上市仍然需要5-6年的时间。


该人士指出，鉴于世卫组织（WHO）提出了2030消除宫颈癌规划，等HPV九价国产疫苗2027-2028年上市时，大部分潜在用户应该都已经完成二价的接种了。


到那时，国产九价的主要市场，将是新生儿。问题是，出生率处在断崖下跌的通道中。


让我们大胆猜测，等国产九价上市后，会从现在的“又贵又难约”变成廉价药，药企赔着本儿赚吆喝。


一、HPV九价疫苗上市背后：审批标准卡住了时间窗口


国内HPV在研产品管线丰富，但若无意外，国产九价疫苗第一股的“王座”候选人只在万泰生物（603392.SH）和沃森生物（300142.SZ）之间。


从临床到上市，万泰生物的二价HPV疫苗走了近18年，沃森也花了快11年的时间。这为他们的九价疫苗赢得了远超国内同行的先发杆位。


一款疫苗的上市之后，对相关群体产生的影响往往长达5-10年的时间，因此疫苗产品的审批历来较为复杂。


HPV疫苗一直以来就有两种标准之争。最早阶段，WHO制定的标准是以宫颈上皮癌前病变（CRN）2级及以上作为临床试验终点指标，后来欧美、日本、印度等国则以抑制HPV持续病毒感染率作为临床终点指标。


2012年，葛兰素史克（GSK）二价疫苗准备在中国上市时，遇到的“关卡”就是因为两种审批的博弈。直到2016年，GSK延长了研究周期，才获批登录中国市场。


2016年，WHO已经对HPV疫苗的有效性评价标准做出更改，以病毒持续感染的数据取代癌变的数据作为终点指标。


而CDE现行指导原则规定，若有以病变为终点上市的产品，其后续产品可以采用持续感染为终点，对于没有产品上市的疫苗产品，则必须以病变作为临床终点。


两种标准背后，是临床试验的时间长短之分。HPV从感染到出现癌前病变，平均要5年，最长10年，这也意味着疫苗上市前临床试验至少需要5年；但如果以HPV持续病毒感染率作为临床终点指标，一般仅需12个月持续感染。


也就是说，目前还没有二价HPV疫苗获批上市的其他厂家，必须以病变为终点进行临床试验，而万泰生物和沃森因为已经有产品上市，他们的高价疫苗就可以以抑制HPV持续病毒感染为临床试验终点。后者比前者，省去了4年临床时间。


万泰生物在近期的投资者调研纪要中表示，公司符合CDE提到的“有产品上市，后续产品采用持续感染为重点”这一情况，但最终还要取决于国家药监局的审批。


前述行业人士做出的时间预测依据正是来自于HPV疫苗背后的审批标准，在他看来，国内报产最快也得1.5-2年，也就是说，尽管万泰生物和沃森生物因为有二价产品上市而节约了临床时间，也不可能很快就上市。


华西证券在近日的研报中提到，万泰生物九价HPV疫苗大概率将以持续感染作为临床终点进行申报上市，很有可能在2024年底或2025年初获批上市，成为首个国产九价HPV疫苗产品。


不过，在2021年9月在公众平台跟投资者互动时，万泰生物对于III期临床方案给出的时间规划表是66-78个月，也就是5.5-6.5年。按照其2020年9月5日III期首例入组来看，万泰生物的九价应该还有3-4年的时间才会进入报产阶段。



二、世卫规划在前，留给国产九价的市场不多了


近一年来，HPV疫苗的热度始终居高不下。


无论是各地免费为适龄女性接种HPV疫苗，还是瑞科生物赴港上市，康乐卫士冲刺北交所，背后产业和资本显然都为这一尚未开发完全的千亿市场鼓足了劲。


万泰生物最新财报显示，公司2021年实现营收57.5亿元，其中疫苗板块实现营收33.6亿元，贡献了超过六成收入，毛利率更是高达92.55%。


不容忽视的是，国内HPV疫苗市场长期以来一直被默沙东和GSK两家公司所掌控，直到2020年万泰生物二价HPV疫苗上市，国产替代步伐才开始加快。国金证券研报显示，2021年万泰生物二价HPV疫苗签发批次达到65%，而GSK的二价HPV疫苗批签发批次占比仅达到5%。


性价比和政府主导免费接种这两大因素正将国产HPV疫苗推向市场C位。


据《财健道》不完全统计，目前市场上涉及HPV疫苗研发的机构超过15家，其中不乏研发高价HPV疫苗的厂家。他们能赶上这波市场扩容期带来的红利吗？



前述行业人士对于国产九价疫苗的未来增长显得并不乐观。


他给《财健道》算了一笔账，从目前各家进度来看，国产九价疫苗大部分都要2027-2028年才能出来，那时候国内市场是个什么情况呢？


从WHO2030消除宫颈癌规划这个大前提来看，中国在2030年对于HPV疫苗的接种，甚至宫颈癌的早筛早检都应该已经落地，大部分女性未来必然都会接种二价/四价。国产九价疫苗上市时，用户只剩下两种，已经打过二价/四价的想要再升级，但主要市场还是每年的新生人口。


国家统计局数据显示，2021年中国出生人口约为1062万，较2020年1200万出生人口减少约138万，下降11.5%。从下图可以看出，未来人口增长趋势明显向下。



从近些年来的人口出生率看，九价疫苗的增长空间跟当下完全没法比，市场太拥挤了。换言之，未来针对男性用户的HPV疫苗有可能成为黑马，因为针对的是新用户群体。


默沙东去年9月就提交了针对男性用户的九价HPV疫苗大规模临床试验申请，康乐卫士针对男性的九价疫苗，也进入了Ⅰ期临床阶段。



除了早早布局男性用户之外，更多的HPV疫苗厂家将目光放在了全球市场，尤其是泰国、尼泊尔、菲律宾、埃及、墨西哥及若干个Gavi（全球疫苗免疫联盟）国家。


未来关于国产HPV疫苗企业的赛场不只在中国，还应跟创新药一样关注全球市场。



参考文献

【1】宫颈癌疫苗的10年上市博弈  2016.7.21     《医药魔方》  禾木，魔方君


本文来自微信公众号：财健道 （ID：ArtofWealthandHealth），作者：杨燕，编辑：杨中旭