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拉肚子并不罕见，但一天之内腹泻 20-30 次显然不太正常——后者是艰难梭菌（Clostridium difficile）感染带来的众多痛苦症状之一。令人遗憾的是，艰难梭菌感染容易复发，现有药物难以控制，而近年来最有效果的试验性疗法听上去有点吓人：医生会将一根长度超过 1 米、看着像电缆的细长内窥镜通过肛门探入患者的结肠，将一份经过特殊处理的、来自健康人的粪便注入患者肠道，依靠外来的健康肠道微生物组消灭过度繁殖的艰难梭菌，修复患者肠道环境。

这就是粪便微生物群移植（fecal microbiota transplant），也常被简称为粪便移植。粪便移植通常需要从患者的消化道两端插入导管完成操作，植入的粪便质量也难以控制。现在，一家美国公司找到了侵入性更小、给药更准确的办法：他们将人类粪便中能够抵抗艰难梭菌的有效成分制成了口服药，目前 III 期临床试验已获成功。如果后续一切顺利，首个用人类粪便制成的口服药或将上市。

粪便移植的隐忧

艰难梭菌是定植在人和动物肠道中的众多微生物之一，在不规范使用抗生素导致肠道菌群失衡的情况下，这种革兰氏阳性菌会大量繁殖，产生的细胞毒素会导致严重腹泻和结肠炎症，严重时可能致死。在美国，艰难梭菌每年会造成近 50 万例的感染，2017 年一年就导致了 1.2 万余人死亡。这种细菌对四环素、青霉素、头孢类等常见抗生素都具有很强的耐药性，仅有两种窄谱抗生素——万古霉素和非达霉素对其有效，但患者用药后仍会复发，遭受再次感染的折磨。由于万古霉素已经是抗生素的“最后一道防线”，在其他抗生素都无效的情况下才会被使用，因此医生们一直在寻找真正有效的疗法，粪便移植就是他们找到的希望。



电镜下的艰难梭菌。By CDC/ Lois S. Wiggs - https://phil.cdc.gov/phil/, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=629390

这种不论是字面意义还是实际操作都不怎么愉快的疗法在现代医学中的记录最早可以追溯至 1958 年，当时美国科罗拉多州的一位外科医生为了救治四名患有爆发性伪膜性结肠炎的危重患者，用健康人的粪便给他们灌了肠。当时医学界还不清楚艰难梭菌是导致伪膜性结肠炎的病因之一，但四名患者确实被这个操作救了回来。这之后，粪便移植沉寂了一段时间，直到 2013 年第一个关于粪便移植治疗艰难梭菌感染的临床随机对照试验在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表，这种试验性疗法才开始变得广为人知。

目前，粪便移植仍被监管机构划归为一种试验性临床疗法。医生在取得患者同意，并获得合适的粪便捐赠样本后，一般会利用结肠镜或者鼻-胃/鼻-十二指肠导管，将经过预处理的粪便灌入患者消化道（有时需要重复多次），完成移植。尽管已经有不少研究报告证实粪便移植比单独使用万古霉素更有效，能够令患者彻底摆脱艰难梭菌复发，但一旦供体粪便的有害病菌筛查出现漏洞，接受移植的患者将面临生病危险。



结肠镜检查示意图。By Cancer Research UK - Original email from CRUK, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=34332993

2019 年春季，美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）发生了全球首例粪便移植致死事件 ，一名 73 岁的男性患者在服用了一种试验性粪便移植胶囊后出现了罕见的毒性大肠杆菌感染，不幸死亡。院方调查发现，问题出在本应治愈患者的粪便样本上——捐赠粪便中携带一种罕见的、能够产生超广谱 β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌，这种细菌对多类抗生素均具有抗性，被美国疾控中心认为是具有“严重”威胁的 12 种细菌之一。更令人担忧的是，麻省总医院在使用来自同一名捐赠者的粪便制成胶囊前，并没有忽视对粪便的有害微生物筛查，问题出在更上一层：这种在美国只有 1%-2% 的人携带的罕见大肠杆菌，根本就没被列入粪便捐赠者样本的筛查清单。

尽管这一致死事件涉及的粪便移植并不针对艰难梭菌感染，但这一次发现的是 ESBL 大肠杆菌，谁知道下一个出问题的微生物是什么？这也这不利于粪便移植发展为更标准的通用疗法。麻省总医院研究粪便移植的传染病专家 Elizabeth Hohmann 曾表示：“一个普通人胃肠道的微生物组有成千上万种微生物。不可能确保 100％ 安全。”

此外，新冠疫情的暴发令粪便移植的安全问题雪上加霜。由于新冠病毒能够通过排泄物传播，美国食品药品监督管理局（FDA）在 2020 年更新了粪便移植样本的筛查规定并发出警告，要求对所有 2019 年 12 月 1 日后捐献的粪便样本进行新冠病毒检测。

种种限制下，寻找粪便移植的替代方法，以侵入性更小、更可控的手段治愈艰难梭菌感染等难治性肠道疾病，成为了医学界的新需求。

从灌肠到口服

美国公司 Seres Therapeutics 研发的试验性新药 SER-109 在一定程度上规避了“把有害微生物也移植进来”的风险——它的有效成分来自被“提纯”的人类粪便：经过预筛选的粪便首先需要经过乙醇处理，杀死其中大多数病毒、真菌和繁殖体细菌。被保留下来的是那些拥有较厚细胞壁的细菌孢子，大多属于厚壁菌门。厚壁菌门细菌能够在肠道中与艰难梭菌竞争营养和碳源，并且可以促进肠道中的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，后者能抑制艰难梭菌的生长繁殖。

在 1 月 20 日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 SER-109 临床三期报告中，共有 149 名艰难梭菌感染患者完成了 8 周的随访，其中安慰剂组在接受标准化的抗生素治疗后 8 周内复发的比例为 40%，而增加了 SER-109 用药的试验组复发比例仅为 12%。曾参与该药早期研发的美国布朗大学（Brown University）肠胃病专家 Colleen Kelly 指出，这一效果与粪便移植取得的结果相当。此外，SER-109 是口服药，不需要靠侵入性操作向患者体内输注粪便，这满足了很多希望避开肠镜胃管入体的患者的需求。据悉，Seres Therapeutics 计划于 2022 年年中向美国 FDA 提交 SER-109 的上市申请。如果一切顺利，该药或将成为首个获批的、源自人类粪便的口服药。

除了 SER-109，美国首个“粪便银行” OpenBiome 的分设公司 Finch Therapeutics 也推出了一款由冻干粪便制成的口服试验性药物 CP101，于 2021 年末宣布成功通过临床 II 期试验。据悉，CP101 对艰难梭菌复发的临床治愈率高达 88.2%，与 SER-109 最大的不同在于它含有从人粪中提取的肠道微生物组，而非某种特定的微生物。这些来自粪便的冻干成分被包含在一种能抵抗胃酸分解的胶囊里，口服后可以直达小肠。

此外，还有一些新药也正在逐步展示着自己替代粪便移植的潜力，并且它们的使用方法听起来不那么“惊悚”。Seres Therapeutics 的竞争对手 Rebiotix Inc. 研发了一种来自粪便微生物的灌肠剂，已经在 2021 年通过了针对艰难梭菌感染的临床 III 期试验 ，前景同样乐观。而另一家美国公司 Vedanta Biosciences 摆脱了从粪便中提取有效成分的思路，他们直接锁定了 8 种来自肠道的有效菌株，利用细胞库资源直接在体外环境完成了培养，将其制成了一种微生物“鸡尾酒”口服药，目前也通过了临床 II 期试验。

粪便移植的未来

实际上，这些新药的出现，一定程度上与依赖捐献者的粪便移植在美国所面临的监管政策收紧有关。

2013 年，美国 FDA 出台了首个针对粪便移植的政策规定，允许医生在艰难梭菌感染患者对标准疗法（抗生素治疗）没有反应的情况下使用粪便移植，前提是必须说明潜在风险并取得知情同意。2016 年，该政策的更新版草案出台，不再允许医生从匿名捐献的粪便银行中获取样本，并明确要求粪便捐献者需要满足各项筛查需求，以符合接受粪便的患者需求。如果该草案得到正式通过，那么过去十年间如雨后春笋般在美国冒头的粪便银行将失去一项主要功能——为有需要的医生或患者提供可移植的样本。



OpenBiome 加工后的冷冻粪便移植制剂。图片来源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.622949/full#B66

2021 年 2 月，OpenBiome 宣布将逐步关闭其粪便捐献业务，这家由美国麻省理工学院毕业生在 2012 年成立的粪便捐献平台在声明中表示：随着 FDA 批准的新型试验性疗法出现，管理层“预计到捐献平台将不再被需要”，正在逐步关停该项业务，未来将把运营重心转向相关药物的研发（CP101 就是其中之一）。根据美国医药媒体 STAT 的报道，在政策监管、行业趋势和新冠疫情影响下，OpenBiome 提供的粪便移植制剂数量缩减了至少十倍，从疫情前每年数千份减至 2020 年的二百余份。

但这并不意味着医学界放弃了粪便移植。其中一个重要理由是包括 SER-109 在内的口服替代性新药可能无法与粪便样本中所包含的整体微生物组的效力相当。来自美国明尼苏达大学双城分校（University of Minnesota, Twin Cities）的胃肠病学家 Alexander Khoruts 在接受《科学》（Science）采访时表示，SER-109 制备过程中对粪便的净化与过滤筛掉了定植于人类肠道中的噬菌体，它可能是粪便移植起效的重要成分。参与 SER-109 前期研发的 Colleen Kelly 也不希望粪便银行就此消失，她认为除去治疗艰难梭菌感染，全粪便样本对寻找炎症性肠病等其他疾病的治疗方法仍然非常重要。Finch Therapeutics 的科学家们则更加野心勃勃，他们认为肠道微生物组与代谢、免疫和认知功能之间的联系正被不断揭示，源自人类粪便的肠道菌群新药或许也能对自闭症儿童、慢性乙肝患者的治疗起效，该公司正在推动这类临床研究项目的实施。

对于患者来说，几枚足够安全并且随时随地都能服用的药片肯定胜过被医生灌肠，如果这类新药能够获批，他们关心的大概就只有价钱了。