本文来自微信公众号：八点健闻（ID：HealthInsight），作者：朱雪琦，责编：徐卓君，头图来自：视觉中国


中国有9000万肥胖症患者，但只有一种获批上市的减肥药，且销量平平。


长久以来，传统制药市场已经形成了刻板印象，那就是，减肥药市场有限，不能成为收益的主要来源。


在全球2亿肥胖者患者的市场上，至今尚未诞生一款年销售额超过10亿美元的药物。


直到2021年6月，FDA批准了第6个肥胖症长期治疗药物GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）索马鲁肽。


上市不到半年时间，索马鲁肽迅速放量，在美国减肥药市场，已经展现了巨大潜力。


“在美国已经卖断货了。”一位业内人士说。


除了新兴的肥胖症治疗领域 ，GLP-1 受体激动剂的主战场是糖尿病治疗领域，以诺和诺德的索马鲁肽为例，它在糖尿病治疗领域的年销售额超过40亿美元，收入已经接近胰岛素类药物。


横跨两大患者过亿的疾病领域，GLP-1 受体激动剂已经成为制药业当下最热门的赛道之一。


在PD-1上因为价格战，千亿市场变为百亿，遭遇挫折的中国创新药企业，一直在寻找的下一个超级靶点。现在看来，从糖尿病拓宽到肥胖等多个适应症的GLP-1，正好满足他们的要求。


目前，包括利拉鲁泰仿制药在内，国内有近20个获批临床的GLP-1 产品瞄准了肥胖的适应症，研发阶段从临床一期到三期不等，自主研发与仿制并进。特别是2019年后，国内的创新药企业加大研发投入，抢占先机。


一个多月前，CDE发布的首版《体重控制药物临床试验技术指导原则》给这一热潮又添了一把新火。业内普遍预测，新规将利好GLP-1研发企业。


新的赛道已经铺成。这一次，在支付更加灵活，不走医保报销路径的肥胖症治疗上，中国的创新药企业，会走出一条什么样的差异化竞争之路？他们能够摆脱PD-1的囚徒困境吗？


一、改变游戏规则的“药王”


2021年 6 月，诺和诺德的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）索马鲁肽获 FDA 批准，用于治疗肥胖症。这是FDA批准的第6个肥胖症长期治疗药物，也是迄今为止最有希望振兴减肥药市场的药物。


每周服用一次，索马鲁肽能达到68周减重约15%的效果。相较2014年获批的第一款GLP-1 受体激动剂减重药约5%-7%的数据，减重效果实现了翻倍。


此前，从未有肥胖药物达到这一疗效。甚至，没有减重药物能够突破10%的数据。


不仅仅是疗效，索马鲁肽在多方面改变了游戏规则。自1999年奥利司他上市以来，传统制药市场已经形成了刻板印象：减重药市场规模不大，且容易因为安全性问题导致产品在上市数年后退市。


究其根本原因，多年来，现代制药业从未诞生一款拯救胖子的灵药。没有满足有效、持久、安全性好，无成瘾性的理想药物问世，但是上市后撤市的药物却不在少数：包括西布曲明、苯丙醇胺等不少药物因为不良反应退市。其中肝脏损伤，以及在后续观察发现的导致抑郁自杀倾向，最为打击患者信心。


索马鲁肽给长久停滞不前的肥胖症治疗领域，带来了一次真正的希望。


据八点健闻了解，上市不到半年时间，索马鲁肽迅速放量，在美国减肥药市场，已经展现了巨大潜力。


“在美国已经卖断货了。”一位业内人士说。


这是极为罕见的。此前，虽然减重药的理论市场空间大，但市场销售表现一直不如预期。患者对药物的疗效和安全性不信任、医生处方意愿不高是主要原因。利拉鲁肽在美国的年销售额一直稳定在8亿美元左右，未能突破10亿美元“重磅炸弹”级药物的大关。


2021年，索马鲁肽可谓是风头正盛、如日中天。除了肥胖适应症获批，很快占领市场；索马鲁肽每周1次治疗糖尿病的皮下制剂在2021年前三季度销售额高达38.05亿美元；口服制剂也被市场接受，快速放量，前三季度销售额达到4.99亿美元。索马鲁肽前三季度合计销售额高达46亿美元左右。


“研发新药，要跟紧这个领域的标准治疗。现在，大家都在看索马鲁肽会不会成为肥胖症领域的标准治疗。”一位资深业内人士对八点健闻分析，“此外，索马鲁肽很可能成为GLP-1药物的金标准。”


二、代谢病领域的PD-1


多年来，制药行业一直在努力寻找世界上最安全、最有效，最有利可图的分子。但是像GLP-1这种能打开局面的分子，屈指可数。


GLP-1 “新一代神药”潜质尽显。作为一个成药机制已经在前跑了20多年，经过验证、非常成熟，诞生过索马鲁肽这样的“药王”的靶点，它在很多方面都足够吸引人：


自从2005年第一款GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）艾塞那肽上市以来，全球范围内已经有8款GLP-1R激动剂上市；GLP-1已成为全球最畅销的降糖药，诞生了多个“重磅炸弹”药物；但是其在糖尿病眼病、糖尿病肾病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等多个适应症上，仍有巨大的市场空间。


其次，从日制剂到周制剂；是从注射到口服；从多肽到到小分子化药；GLP-1 在剂型上改善的空间仍然很大。


2010年之后，大型药企之间展开了激烈的竞争，前赴后继有GLP-1药物进入临床并获批。诺和诺德和礼来两大巨头的竞争，尤其激烈。从利拉鲁肽、度拉糖肽再到索马鲁肽，当红明星的交椅不断替换。


索马鲁肽刚刚坐上头把交椅，挑战者已经出现，礼来的Tirzepatide，一种新型的每周1次的GLP-1R和GIPR双重激动剂，将向诺和诺德发起直接挑战。业内都预测，一旦获批，Tirzepatide将成为下一个重磅产品。


差异化的竞争主要来自三个方面，“一个是不同的适应症的扩张，以前都是做糖尿病，未来开发减重，非酒精性肝炎，阿尔兹海默症等不同适应症；第二个重点是向口服剂型转变，提升用药依从性；第三个是追求更好的安全性和疗效，主要进展就是要做多靶点组合疗法。”创新药企业先为达生物董事长潘海告诉八点健闻。


可以说，老牌的大型制药企业和创新药企，无论在剂型，安全性和疗效，还是组合疗法上，进展都很快，正面临着“天王山之战”。


对国内的创新药企业来说，从扎堆抗肿瘤药物，到布局代谢病领域，能拓宽到多个适应症的GLP-1激动剂正在成为下一个风口。


潘海认为，能拓宽到多个适应症的GLP-1激动剂在代谢性疾病中是一个基石药物，能和多种其他药物进行组合，相当于PD-1对于肿瘤药物研发的意义。


不仅仅是治疗领域的广谱性，国内GLP-1赛道已经出现的“过热”的苗头，也让业内人士想起了曾经的PD-1。


包括利拉鲁泰仿制药在内，目前国内有近20个正在进行临床试验阶段的GLP-1 产品，研发阶段从临床一期到三期不等，自主研发与仿制并进。


创新药企业都在抢占先机。特别是2019年之后，包括恒瑞在内的药企都开始了GLP-1受体靶点相关药物的研发。多个GLP-1 受体激动剂产品的研发进入临床研究阶段。而未来两年时间，还有更多项目将被推上临床。


三、GLP-1能撬动国内减肥药市场吗？


和美国已经有6种肥胖症长期治疗药物获批，利拉鲁肽和索马鲁肽两种GLP-1 受体激动剂获批肥胖适应症相比，国内减肥药市场存在巨大空白，长期以来，奥利司他是我国唯一获批的减肥药。


而且，国人对于保健品的热衷远胜药物。过去10年内，假药、禁药、保健品横扫了国内的减肥消费市场。


将退市的减肥药物掺到中药里；在保健食品中添加西布曲明等违禁成分；在减肥茶里添加甲状腺素、甚至利尿剂等；媒体屡次报道非正常途径购买减肥产品而造成机体损伤甚至死亡的事件。


劣币驱逐良币，肥胖患者大量流向社会上的保健机构、营养机构。即使最近两年很多医院开始设立减重门诊，但是真正来到医院寻求专业治疗和管理的患者还是少数。


另一方面，虽然利拉鲁肽和索马鲁肽在国内并未获批用于减重，但都获批用于治疗2型糖尿病。“很多肥胖患者都是听说有这两个药，而且效果不错，自己要来开。”一位国内三甲医院的内分泌科主任说。


八点健闻了解到，因为患者有需求，临床医生在知情同意下超适应症用药的情况普遍存在。此外，自费通过各种渠道购买利拉鲁肽和索马鲁肽，用于减重目的患者不在少数，他们甚至自行调配剂量，自行注射。


多年以来，在肥胖这个适应症上，监管机构非常保守。但是，越来越大的市场需求，越来越多的GLP-1研发企业在开展减重相关的临床试验，也促使2021年12月8日，CDE发布了第一版《体重控制药物临床试验技术指导原则》，划了一条赛道，指明了获批的方向，给相关企业吃了一颗定心丸。


“CDE的指导原则对新药的临床开发是至关重要的。”潘海说，“由于《指导原则》对临床人数要求没有FDA那么大，临床开发成本相对较低，现阶段，在代谢病领域内，我们公司会相对更聚焦于肥胖药物的研发和开发。”


目前，先为达生物布局了多个管线，包括GLP-1周制剂注射液，以及其口服制剂；小分子GLP-1受体激动剂；GLP-1类似物和注射型GIP受体激动剂联合使用。其中，进展最快的是GLP-1周制剂注射液，糖尿病2期的临床入组已经完成，肥胖症2期入组也进展迅速。


信达生物医学科学特病部执行总监钱镭也认为，现在是一个比较好的阶段去开发减重药物。“因不管市场的需求成熟度，还是学术界对这个产品的认可，以及国家监管机构对需求的引导，都进入了一个比较合适的阶段。尤其对于创新型企业，我们希望这个赛道是一个有序的赛道，而不是鱼龙混杂。”


当然，最终目的是将正规产品推向市场。业内人士普遍认为，第一款GLP-1减重药在中国获批，只是时间问题。接受八点健闻采访的多位业内人士，最快预测，明后年新药就会获批。


而索马鲁肽第一个获批的概率很大，它不仅在国内开始了肥胖适应症的三期临床试验。还有FDA的双重保险。


“除了索马鲁肽，我估计2到5年之内应该会有几个药物上市。”潘海说。


四、国产GLP-1能避开PD-1的囚徒困境吗？


从替尼类产品到PD-1，再到CAR-T疗法的CD19靶点，中国的创新药企的开发和竞争格局总是惊人地相似——资本扎堆、低水平重复、最后血海一片。


在创新药军备竞赛中，GLP-1能避开中国式内卷吗？这是业内目前最为担心的问题之一。


目前，国内的GLP-1赛道，企业仍然是以跟随（follow）和快速跟随（fast follow）为主。


在全球范围内，口服小分子的研发属于最前沿的first-in-class，辉瑞开发的小分子GLP-1激动剂进展最快，已经进入二期临床开发阶段。


国内创新药企业锐格医药的口服系列小分子在美国也已经进入二期临床，与辉瑞和礼来并列全球第一研发梯队。去年12月，锐格和礼来达成了License out（对外许可）合作协议，共同开发针对代谢疾病的新疗法。在临床前的License in/out项目中，超15亿美元的合作刷新了历史纪录。


另外，国内进展较快的是恒瑞的口服制剂，临床申报已经获批，一期临床试验刚刚开始。先为达的口服多肽也即将在澳大利亚进行临床试验。


“对于大部分国内企业来讲，还没有走到那个阶段，市场上大部分的企业还是单靶点，单靶点还在比是不是长效。”业内人士透露。“一些企业甚至在做生物类似药，包括仿制的利拉鲁泰注射液。这类企业在国内临床进展最快，大多进入三期临床。”


“目前国内的话，相对比较高端的竞争就是多靶点的竞争，还不是特别的多。”钱镭介绍，其中，信达生物在多靶点、双重激动剂的研发上，进展较快。去年8月，信达生物的GLP-1R/ GCGR双激动剂，在柳叶刀子刊上发布了针对中国超重或肥胖受试者的Ib期临床研究结果。目前，该药的糖尿病和肥胖症的二期入组都已经结束，两个研究均入组250人左右。


值得一提的是，率先在国内同时开展糖尿病和肥胖症的二期临床试验的药企发现，临床试验中，招募肥胖患者比糖尿病快得多。


2014年，利拉鲁肽成为第一个从2型糖尿病市场打入肥胖症市场的GLP-1药物。此前，药企普遍更加看重糖尿病市场，一大原因是，当时在社会共识层面，并不认为肥胖是一个严重影响生命的疾病，“不给医保报销的话，很多企业就会觉得做了这个适应症，药物卖不出去，上不了量，从商业的考虑，没有去开发这个适应症。”


包括利拉鲁肽在内，多个FDA获批的肥胖症药物未在国内开展临床试验，一个重要原因就是担心中国肥胖患者不够多。


但是此前不愿在中国开展临床的企业也意识到，不论是肥胖人群的规模，还是他们的治疗和支付意愿，中国的减肥消费市场已经发生了巨大的变化。


而且，经历PD-1纳入医保后，千亿市场缩水到百亿元之后，国内创新药企业对医保的态度，也正在发生微妙的变化。


目前尚无减重药纳入医保的先例。这或许利于中国本土的创新药产业，在未来避开PD-1所面临的囚徒困境：因为扎堆打价格战进医保，在两年多的时间内，国产PD-1的价格下降了70%左右，出现了一般专利药7-10年后才会出现的专利悬崖。


目前，包括信达生物和先为达生物在内的受访者，都更加看好GLP-1作为减重药的商业化前景。


“从商业评估的角度来看，糖尿病具有广阔的患者群体和用药需求，同时在肥胖群体中，也有拥有超乎想象的潜力。”钱镭说。


“市场刚需大，国内临床试验人数的要求没有FDA的要求高，支付端来说又相对比较灵活宽松。”潘海认为，“相对来说能避开一些内卷的问题，当然前提是你的速度要快。”


本文来自微信公众号：八点健闻（ID：HealthInsight），作者：朱雪琦