本文来自微信公众号：nextquestion（ID：gh_2414d982daee），主持人：顾怡然，嘉宾：胡霁、李伟广、秦绍正，整理：EY，Aaron，Lixia，Jiahui，编辑：Lixia，Jiahui，头图来自：unsplash


主持人：神经科学情绪记忆有很多有价值的发现，但主流媒体很难客观地报道他们的科学性、方法论以及概念上的复杂性。


“XXX最终被发现，这一至关重要的发现颠覆了我们在教科书上所学的知识，过去认为这是不存在的，这一发现可能对XXX等重大疾病的治疗具有意义”。这种带有情绪的新闻是其能迅速传播的主要原因，大部分研究都是基于假设，并且在特定框架内进行的，而不是着眼于提出这些假设的需要。很少有神经方面的单一发现能保持很长一段时间的新闻热度。 


Q：人类大脑的情绪系统是预测型的还是反应型的？李伟广老师在PPT里面提到了莉莎·巴瑞特（Lisa Feldman Barrett）的理论，您是否支持它是预测型的一种解读？


李伟广：对，我支持预测型。曾经我觉得是反应型的，现在更倾向于支持预测型。以前中科院神经所蒲慕明老师讲课提到大脑的自发活动是神经科学的难题之一。我最近认真了解了一些关于大脑自发活动的有关讨论，觉得这可能在一定程度上构成预测型大脑的物质基础。大脑的这种我们还没有认识到规律的活动，可能为不断地去预测、进而通过比对预测结果和外面真实信号之间的差异进行动态调整，从而表达出合适的活动。从这一点上，我比较支持人类大脑情绪系统预测型工作模式的说法。


秦绍正：从研究人类情绪的角度，我部分赞同。最近几年很多学者都提出大脑是预测式的，我觉得这个是能够解释非常多的现象的，包含认知情绪。但情绪里还有一些非常基础的那种情绪，比如恐惧或者一些生来就有的反应模式。我不知道预测式的观点是否能够解释这种非常基础的像条件式反射这样子的活动。


Q：恐惧和焦虑的关系到底是什么，以及我们是否承认焦虑其实是无法被消除的？


胡霁：就恐惧和焦虑而言，如果回到心理学或者精神疾病领域，它是有明确定义的。恐惧就是对现实存在的一种威胁感到害怕，比如突然出现一只老虎，你当然会害怕，这就叫恐惧。焦虑是说没有这个老虎，然后你总是担心这屋子里面好像哪个地方总有一只老虎会来咬我，这就叫焦虑。从定义上来说，它是很明确的，从临床上的表现来说它们应该也是有很大差距的。我觉得在某种程度上它们当然也有统一的地方，比如说你遭受过恐惧，那么你未来就会变得焦虑，就像我们说的“一朝被蛇咬，十年怕井绳”。从时间维度上来说，它们可能会有一些关系；但从本身定义上来说，它们是有很大差距的。


至于说焦虑无法被彻底消除，我不认同这个观点。刚才我开宗明义地讲了，脑科学还有很多不熟悉的地方，有很多值得探索的地方，但是我们现在已经有了很好的手段，至少对某些人群来说，比如广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder，GAD）有的人肯定是可以被治好的，从个体角度来说是可以做到的。你要说百分百，我觉得很难讲，但现在已经有很多神奇药物，有些机制也很值得探索。比如秦老师谈到的无创脑刺激，当我们了解到焦虑和正常的脑网络之间的异常后，我们可以有针对地进行刺激。另外也有很多神奇的药物，有些致幻药物事实上在卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）阶段有很好的治疗效果。因此，我觉得在一定程度上焦虑是可以被消除的。


Q：一个很有名的搞笑诺贝尔奖，研究者把一条死鲑鱼放在功能性磁共振扫描仪里，给它看一些引发情绪的图片，询问鲑鱼感受到了哪种情绪，可以预想到没有回答，但是鲑鱼的大脑和脊髓中有神经活动。由于fMRI数据分析时，血流速度以s计算，神经元活动是ms级，存在时间尺度上的不一致，难免会出现假阳性结果。而一些纠正假阳性的算法会降低分析的统计效力。在查看大脑扫描图时，除非你知道自己应该看什么，并且熟悉研究的性质，否则亮点的强度和位置没有意义。当你感到恐惧时，这部分脑区会被激活，这样的表述被过度使用了，目的在于简化复杂的核磁共振结果。


秦绍正：首先需要说明的是，我们做人类研究的手段非常局限。很多研究，比如焦虑研究就很局限，其实焦虑分为很多种类型，最经典的是广泛性焦虑，还有密集恐惧症以及社交焦虑等。这些人身上的高级功能很难完全在动物模型上模拟。比如说重度抑郁最典型的一个特征就是自杀，人这种自杀是主动式的，但是小鼠有那种主动自杀的方式吗？做广泛性焦虑研究时，要求小鼠能够无限接近人类的样子，我觉得还是有一定难度的，但这并不阻碍它的作用，它能够逼近一些典型的特征，找到一些核心特征。以目前的手段没有必要百分百跟人一样，但是一些典型特征还是能够提供非常重要的研究依据，人身上没法完成的一些活动，比如药物开发早期阶段你肯定就需要深入到分子细胞的层面上。


至于假阳性的问题，我觉得这是整个领域都值得讨论的问题。随着技术发展，现在也发展起了一系列的这种手段，比如说可重复性。像我们做实验，我们就在不同的合作组进行不同的实验，就是不同的样本来重复，那么这一定程度上能够降低这种假阳性。还有一些统计手段，像你说的双刃剑，如果标准限制严格了，就可能把一些信号也屏蔽掉了，你要不限制严格假阳性就出来。如果你多重复几次，在不同的情境下还能够重复，这个效果可能就是一个靠谱的结果。就是多种手段来研究，但是这种可重复性的话，很可能整个生命科学甚至整个科学界都有很多这样子的问题，是整个科学界都要关注的。


Q：为什么情绪记忆不能够像录像带一样精确？


李伟广：对于这个问题还没有标准答案。对于情绪记忆，我们很多时候可能混淆了其中的概念。我觉得，情绪记忆里面至少包含有两类组分，一类是情绪的组分，一类是事实的组分。对于特定的情绪记忆来讲，情绪组分和事实组分可能发生了不对等或者程度不一样的遗忘，所以当我们说“情绪记忆不能像录像带一样精确”时，原因可能是情绪记忆的事实组分被遗忘了；同时大家觉得这种情绪记忆的体会还非常真切，说明其情绪组分并没有被遗忘。这种解释也只是一种猜测性解释。关于情绪与记忆的联系到底是哪些大脑神经元之间或者哪些对应的环路之间在其中发挥作用，以及其中的作用规律，我觉得理解得还都不是特别透彻。


顾怡然：进化并不在乎真实性，只关心生存，即便某些属性看起来有点奇怪，但都有存在的必要性。如果所有的记忆细节都很精确，需要大量的存储空间。神经突触存储一部分潜在记忆，是一种更经济的方法，记忆的不稳定性让超级记忆的形成变成可能。


Q：我们现在使用的啮齿类动物抑郁症和焦虑症模型实际上都是恐惧依赖的，但是人的焦虑来源貌似不总是恐惧相关的，所以想请教一下。


李伟广：是的，现在用的啮齿类动物抑郁症和焦虑症模型的确大部分是恐惧依赖的。但是我觉得未来是可以发展出一些新的动物模型的。动物的焦虑和我们人类的焦虑或者动物的抑郁和我们的抑郁并不完全一样。比如，我们现代的人类拥有的期待特别多，所以可能才会引发出更多由不确定性带来的焦虑；假如期待少一些的话，这种焦虑可能也会少。我特别期待胡霁老师他们发展出一些新的行为学范式，就像他们最近发展出的那种延迟奖赏的复杂行为范式一样。基于预期和现实之间的冲突或许可能会发展出新的、更加贴近人类的焦虑模型。


胡霁：我同意李伟广老师讲的。为什么大家一开始都是用这种强烈的负性情绪的刺激，因为它比较鲁棒。其实你可以回溯到为什么要做动物实验的研究，我们还是想追求一个比较均一的组式，在数目有限的情况下，我们就能够得出一个结论了。当然你要说有没有新的模型，我想永远会有新的模型。我们现实中很多的焦虑来源是不确定性，甚至有可能是胜利的不确定性，像这种模型能不能在动物里面建立，我相信是可以的。只是说我觉得我们学术界有时候是相对保守的。整个学术界还是需要这样开放的工作，行为学的创新。


顾怡然：个人我有些不一样的想法，因为我以前导师他一直提一件事情，这么多与恐惧认知相关的文章，以及这么多药物在动物实验中有效，但是这些药物用于治疗人类精神类疾病，特别是焦虑症和惊恐发作，一点效果都没有，所以他认为有意识的情绪体验由高级皮层介导，恐惧经验是个人的fear schema pattern completion的结果。以上的意识体验环路和通向行为的环路路径分离，皮层下的“生存环路”触发杏仁核依赖的行为是一种防御反应，和恐惧感受无关，所以他认为我们应该把这两者在动物模型上严格的分开，这是我的一个解释。


Q：精神疾病的研究和治疗重点都是建立症状分类系统，将其作为追溯生物性根源和对应治疗方案的一种方法。2013年，当《精神障碍诊断与统计手册》（第5版DSM）出版时成为了精神病学家诊治患者的圣经，但是手册中没有列举一条生物指标或者一条功能性磁共振成像标准。同年，美国国家心理健康研究所宣布，不再资助单一依赖DSM标准的研究项目，因为这种医疗模式缺乏有效性。伴随疾病是惯例而非特例，这也就解释了为什么通过基因学或者成像技术来寻找精神疾病的生物性根源一无所获。


秦绍正：我先来抛砖引玉。美国NIMH提倡RDoC标准。RDoC提出来的时候，期待能够替代DSM。RDoc提出来那么多年，它就想超越基于症状学的非彼即此的分类方法。比如把焦虑或抑郁直接跟控制组对照，然后去找生物标志的方式，很多障碍之间共病性很难行通。RDoC提出从底层的神经、生理，到认知心理等多个维度，寻找背后异常模式和规律，这样的理念是挺好的。现在能够用RDoc来指导精神疾病诊断分类的，好像也不是非常完善，至少现在没法替代DSM。这因为精神障碍背后的机制太复杂，目前还没有一套完整的体系。我们知道DSM整个都是基于症状学的，只有症状的描述，没有涉及机理，但是没有新的标准出来，没办法去替代它，尽管大家知道它有些不完善的地方。我还是很期待以后能够找到哪一条环路，或者RDoc里边提到的那些指标，可以把精神疾病都在上面刻画出来了。这其实对机理理解的要求还是非常高的。


胡霁：我之前上过一门课，叫《现代生命科学导论》，我就琢磨我们生命的本质是什么。比如说，从细胞层面来讲，生命的本质在于蛋白质构成的纳米机器。我们来思考大脑是一个什么工作模式，大脑是在什么样的尺度上来开展的工作。不管是动物也好，在人上做的研究也好，都是基于神经环路。神经环路的高维连接是它工作的最主要模式，这就存在一个问题，一个基因或者一系列基因或者一系列基因的突变，能不能线性递归到环路的拓扑连接或动态特性上。其实是不能的。以一个神经元的发放模式上来说，如果你回归以离子通道来决定神经元的发放模式的话，它最终可能解析出上百万种离子通道导致一个反应模式。我觉得这中间不仅仅是基因的问题了，而是我们在什么尺度上去理解，在什么样的动态特性上去理解。我觉得一定要理解大脑神经环路的两个方面——它的动态特性，它的连接方式——才能够理解大脑的工作模式。像秦绍正老师已经做了一些工作，了解应激过后、焦虑过后，大脑哪些反应模式变了，哪些动态连接变了，你才能够去理解这个事情，而不仅仅是从基因角度。基因并不能够线性递推出神经环路连接的这些特性。


Q：接下来我们回答一些观众的问题，有一个问题很有意思：条件性恐惧经过消退之后，是否就成了条件性焦虑？


李伟广：不是。程度适中（至少不过度）的条件性恐惧在消退之后，不会变为焦虑，或者说不是我们传统认为的那种慢性焦虑。我们认为，动物携载的条件性恐惧记忆是线索特异的，其状态应该是正常的。


Q：下一个问题是向胡霁老师提问，您的研究中奖赏作为一种缓解应激压力的手段，那么抑郁模型的啮齿类动物为何在糖水偏好实验中糖水摄入量会显著减少，而不会增加摄入糖水，以达到减轻应激的目的，是否提示不同程度的应激可能影响不同的神经环路？


胡霁：这个问题特别好，这是我们在文章发表的时候提的一个观点。在正常的情况下，还没有达到抑郁状态的时候，那么你当然可以通过奖赏来缓解应激对吧？我们来思考什么叫抑郁状态。其实就像皮球一样，你往下拍它能弹起来，还是有弹性，而到了抑郁状态，他们可能就像皮球的皮已经瘪掉了，再往下按它也弹不起来了，所以也就不在意奖赏了对吧？奖赏也不能缓解，应激也不能少，他走入了一个极端的状态，事物的发展不是线性了是吧？在一定的范围内，任何一个事情对应在数学上，它总是有一个取值范围，在取值范围内，那么我们觉得这个规律是适用的，奖赏可以缓解应激。如果超出了取值范围，可能就不行了，我觉得抑郁就是这样，超出了取值范围，就像“瘪了的皮球”，你再怎么给奖赏他也不在乎，处于这样的状态时，奖赏不仅不能缓解应激，他还对奖赏无感。这是我的看法。


Q：下一个问题是关于构建慢性压力的模型，生命早期压力模型发现小鼠脑部神经环路引起小鼠焦虑和抑郁，那么是先有神经环路的改变，才有焦虑抑郁行为，还是这些环路是对焦虑抑郁行为的响应，应该也是对胡霁老师提的问题。


胡霁：这个问题有些偏概念性。发育早期如果受到了影响，很可能会造成神经环路的紊乱，神经环路紊乱会有很多表现对吧？当然我不确定问题里说的早期是多早期，比如说是怀孕早期还是青春期，是幼年还是儿童？总而言之在这种情况下，无论是实验室研究还是基础研究中都发现，如果在孕早期或者孕期时应激，它会有很多复杂的表现，比如说可能会有自闭，可能会有ADHD，也可能会有压力的易感。在不同的情况下，早期如果由于先天基因，或是应激事件，或是发育缺陷，造成了神经环路紊乱会导致很多不好的结果，这个是可能的。总而言之，在生命早期尽量不要经历这些应激事件。


Q：睡眠缺失导致的状态焦虑和一些特质焦虑有什么区别吗？


秦绍正：首先我觉得睡眠导致的焦虑，其相关的研究相对比较少，但是长期压力导致焦虑的研究，研究还是有不少。像我们前面提到的，比如环境的影响因素，这个和个体的易感性也是密切相关的。前面几个老师讨论到基因因素，我们有在双胞胎试验预测焦虑和抑郁，这样的话，就能将基因因素分离，来研究环境因素。


从长期压力来讲，其实我们认为压力源是非常重要的，至少对人来说，动物模型我就不太了解了。对人来说，为什么我们要分不同的类型的压力，比如说社会经济地位所导致的压力，考试压力导致的那种焦虑，因为我们一定要探清楚它的源头。针对源头做一些心理上非药物的治疗，当然严重的情况时会涉及药物。如果说涉及到心理治疗的话，要找跟它背后的那种压力源是十分重要的，包括李伟广老师说的，比如PTSD，所产生的情感记忆难以遗忘，那我们就需要找到导致PTSD的源头。如果是睡眠缺失导致的焦虑，很可能就要追溯失眠，导致失眠的压力源有没有其他的因素？那么找准压力源，可能就可以有效地自我调节。而如果是已经到病理的程度，那可能就与药物相关了，这超出了我们今天讨论的范畴。


Q：下一个来自B站的问题也挺有意思的。恐惧记忆遗忘印迹细胞有没有微环路？可以请李老师来回答。


李伟广：如果将来有一天能够鉴定的特别清楚的话，我觉得应该会有这种微环路。比如说记忆细胞和遗忘细胞之间要进行相互作用，我能想到的就是要借助微环路起作用。目前，我觉得这方面的实验做起来特别难，主要原因是我们还无法很好的去定义所谓特异发挥“遗忘”作用的细胞。我想未来通过技术发展，会有一种新的指标来定义印迹，包括遗忘，包括消退。当有了更好的定义标准，就能有之后的功能研究。


Q：还有一个来自B站的问题，恐惧消退与重现作用是否是同脑区神经环路的相反调控？


李伟广：这个问题简单的回答是可以，但复杂的回答则是不尽然。简单来说，肯定有一些表达恐惧或者表达消退的神经元，分布在同一个脑区里。理论上，控制恐惧消退与重现的神经元显然应该是不重叠的，至少不能完全重叠。简而言之，在同一个脑区不同的神经元或者神经元间相反的作用，可能分别介导了恐惧消退与重现的行为。复杂的来讲，当我们去思考同一脑区如何实现相反调控这一问题时，最可能的解释是消退与重现相关神经元接受的输入通路并不一样。另外，方向性也不一样，比如有的是自上而下，有的是自下而上。根据我们的研究，恐惧重现可能是自上而下，消退可能是自下而上，通过不同的聚合式神经环路的复杂调控，从而编码不同的神经行为。这样的认识或许在将来还会被更新。


Q：然后是对胡老师的提问，逆转CRH-HPA应激的奖励的最有效contingency是怎样的？人类被试的情况下，抽象奖励有可能有相同效果吗？机制会相同吗？


胡霁：对于这个问题，首先我想说我只做动物研究，不过我认为contingency的一个关键是要有时间限制（time-bound），你不能说过了一天，过了48小时再做，效果相对会差，这个还是有时间敏感性的。第二个问题就是说人类的抽象奖励会不会有相同的效果，人的话肯定会有效果，这个是我可以告诉你的，奖励肯定有效果。浙江大学的周欣悦教授，她们做过一个关于痛觉的实验，给被试疼痛，他就会报告有痛感，但是如果你一边让他数钱，一边给予他疼痛，他就觉得疼痛没有那么痛了。类似于数钱这样的奖励，可能需要你来定义它是一个抽象的奖励，还是一个实际的奖励。对于人，我觉得给予他一个奖励，我觉得都会有一定的效果。我觉得机制应该类似，奖励可以平复下来，应激导致的CRH神经元的过度活跃，这是我的回答。


Q：下个问题是记忆再活化存在很多边界条件，强化记忆、抵抗再活化，LeDoux实验室的提取-消退范式已受到很多质疑，请问老师们是如何看待记忆再活化？我想这个方面秦老师应该挺熟悉的，请您来回答下这个问题。


秦绍正：我觉得这个问题提的挺好，记忆再活化范式，有些人认为记忆是可以再巩固的，至今学者还在争论，有些研究人员不认为记忆能再巩固。不能说LeDoux那个方式就是完美的，但是根据我们现在在人身上做的一些研究来看，如果你不活化它（记忆），那么还有其他的手段能够去修改吗？至少目前的话还是没有到那么细的程度。动物模型领域的记忆印迹（engram） 我不是很熟，它们也要处于活化状态才能被操控或是去修改，还是说没有活化到一定程度也能够修改，这个问题可能需要别人来回答。


至少在人身上的话，应激状态下这种脑功能重组，其实它重组的一个过程就是一个把很多既有的一些经验，比如应对的经验、记忆经验或是情绪经验，它都处于一种活跃状态，这种活跃状态是你要去改变它的一个基础。这个是我的回答，不一定能够完全让人满意，欢迎后面老师补充。


李伟广：我觉得现在绝大多数做记忆印迹的研究，都是在活化阶段干预的，所以我认为记忆印迹的含义第一条就是活化。如果某一群细胞在记忆形成过程中是静息的，那么它就无法构成为记忆印迹，因为之后基于这群细胞的操纵将是无法有效的。


接着秦老师讲的再巩固，对于它的批评，我觉得能理解，我觉得记忆越来越动态，很多时候你每提取一次，都可能在发生改变。从这个角度讲，比如第一次提取，它发生了改变，提取第二次时，它又发生了改变，每次改变其实都有再巩固的过程。如果我们把这些再巩固过程都统称为巩固的话，这可能就是反对再巩固理论那一方的观点，我觉得某种程度上讲其实也有一定道理。


但是动物研究发现，记忆巩固和再巩固的机制确实有不一样之处，支持再巩固可以作为一个独立的生物学过程。现在的一些批评性意见，主要是针对记忆再巩固阶段的某些干预实验重复性不够。我的理解是，再巩固可能有一些边界条件，或者说再巩固发生依赖的记忆再提取环节并没有完全再现学习过程的所有内容细节，所以很多时候人们只能将被提取出的那一部分内容进行操纵，没有被提取出来内容显然不能基于记忆再巩固理论进行操纵，从而造成再巩固干预的失败。


秦绍正：我接着李老师说一句，再巩固我本人是很认同的，当然我也能理解很多学者的质疑。李老师回答给我一个启示，其实我在阅读文献过程注意到有“沉默”的记忆印迹，还有 Richard Morris之前的突触标识和捕获假说（The synaptic tagging and capture hypothesis）。在突触水平上，之前是沉默的，或者之前是没有活跃的，后边有个强刺激来了，突触水平就被捕获上来。这种算不算是一个非活化的情况下的操作或者改变？


李伟广：对于印迹研究，无论是细胞水平还是突触水平，我觉得最根本的是，你要能操纵它，据此反映它对于记忆的意义。对印迹进行操纵的前提，就是你要曾经标记它，标记的时候它是被活化的，你给了它一种刺激，其实从根本上也是让它在活化的时候发挥作用。目前我的看法，如果某种细胞或突触一直保持沉默状态的话，就不能成为印迹，也就无法起到调控记忆的作用。从曾经活化到不再活化的印迹，我觉得可以称为沉默印迹。


顾怡然：好的，谢谢几位老师今天的分享和讨论以及问答。最后我来总结一下今天的讨论。


当今社会推崇极度自信、主动性、成就、坚韧和效率，对焦虑的容忍度变得很低。对于焦虑，我们不给他时间和耐心，因此人们不遗余力的消除焦虑，抗焦虑药物被不断开发出来，我们生活在产生焦虑的社会中，却忽视了焦虑的积极作用，而且正是消除焦虑的努力进一步加深了焦虑的文化。人类的健康问题不都是压力造成的，我们也没有那种能力，单靠降低压力以及充满勇气和爱就能将疾病治愈，真是那样也好了。


本文来自微信公众号：nextquestion（ID：gh_2414d982daee），主持人：顾怡然（华东师范大学脑功能基因组学研究所助理研究员），嘉宾：胡霁（上海科技大学研究员、博士生导师）、李伟广（复旦大学脑科学转化研究院课题组长、研究员、博士生导师）、秦绍正（北京师范大学心理学部认知神经与学习国家重点实验室教授）