本文来自微信公众号:财健道(ID:ArtofWealthandHealth),作者:安富建,编辑:杨中旭,制图:张羽岐,题图来自:视觉中国


“因COVID-19引起的十次住院中,它能够防止大约九次。”


11月5日,辉瑞(PFE.US)CEO阿尔伯特·布尔拉(Albert Bourla)在给同事的沟通信《令辉瑞和我们的科学家自豪的一天》中称道,“到第28天,接受组合治疗的患者没有死亡报告,副作用大多很轻微。”


当日,辉瑞宣布了其在研的口服新冠候选药物PAXLOVID的最新研究结果——PAXLOVID可以减少高达89%的新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率。


受此利好消息影响,周五美股盘中,辉瑞一度涨超11%,最终收报48.61美元,涨10.86%。11月8日,美股收盘,其收盘股价与上周五基本持平(48.62美元)



新冠大流行以来,辉瑞再次取得防治新冠战线的重大进展。整整一年前(美东时间2020年11月9日),辉瑞发布了新冠疫苗的首批结果,显示其有效性超过90%。当时,辉瑞早盘最大涨幅达到15.96%,研发合作伙伴BioNTech早盘最大涨幅25%,随后全球股市随之大涨,美股三大指数(道指、纳指和标普500)盘中均创历史新高。


辉瑞新冠口服药这一波消息传出,疫苗股受重挫。BioNTech暴跌20.92%,Moderna(MRNA.US)重挫16.56%,阿斯利康(AZN.US)、强生(JNJ.US)小幅收跌。


在接受《财健道》采访时,科普作家、华大集团CEO尹烨表示,任何一种传染性疾病,一旦有药物了,能治疗了,疫苗接种必要性就会“从强制转成推荐,或者是自愿选择”,我们今日的流感疫苗正是如此,所以,疫苗股大跌自然能够理解。


此消彼长,经济复苏概念股应声上涨。在国内,旅游股宋城演艺(300144.SH)、锦江酒店(600754.SH)涨超8%;航空和航空服务股集体大涨,中国国航(601111.SH)、上海机场(600009.SH)逼近涨停。




疫苗股药企竞赛千帆过境,辉瑞、默沙东则形成新冠口服药“双巨头”。辉瑞后来居上,新冠口服药Paxlovid效果显著,超过了默沙东抗新冠口服药莫努匹韦molnupiravir(品牌名:Lagevrio),默沙东“全球首个获批”的消息被其浩浩声势盖过。受此消息影响,默沙东(MRK.US)周五盘中深跌超10%,最终收报81.61美元,跌9.86%。



去年新疫苗提振全球股市信心,今年的特效药令经济复苏概念股集体走强。一年两厢重磅消息叠加,全球回归正常又近一步。“为什么又是辉瑞?” 在新冠领域,“为什么辉瑞比默沙东更牛?”


药物研发多出于“偶然”,但辉瑞这家存续了170余年的药企,却凭借厚积薄发的软实力让今日结果成为必然。


01 没有“对手”的新冠口服药


“比中和抗体还好的口服新冠药物”,这是辉瑞口服抗病毒药物最受外界关注的焦点之一。


辉瑞新冠口服药可降低89%住院和死亡风险,远高于默沙东新药的50%。89%的数字也超出了中和抗体疗法。中和抗体疗法曾被认为是“(治疗)有效率最高的”,达70%以上。


辉瑞新药,不止比中和抗体药物效果更佳,更重要的是费用更低,储存条件和运输方式更为简便,能触达更广泛人群。再生元、GSK和Vir Biotechnology、腾盛博药等企业均有研发中和抗体,其不足在于需要静脉注射,给药不方便,成本高,产能扩张和可及性方面存在诸多障碍。以再生元的新冠抗体混合物为例,平均每剂的价格超过2000美元。口服药物上市会极大的影响中和抗体的前景。


除了默沙东的Molnupiravir,目前,罗氏(ROC.S)的RNA聚合酶抑制剂AT-527、日本盐野义的3CL蛋白酶抑制剂S-217622、以及开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺等三款新冠口服药物也处于III期或II/III临床。


10月19日,罗氏的RNA聚合酶抑制剂AT-527,因临床II期试验中未达到临床终点,宣布项目进展陷入僵局。与罗氏合作的Atea Pharmaceuticals(NASDAQ:AVIR)当日股价跌幅高达73%。此外,日本盐野义制药公司、国内药企开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺尚在冲刺阶段,谜底尚未可知。


凭借先发优势,辉瑞、默沙东或许成为新冠口服药市场最主要的角逐者。双方存在合作可能,据业内人士称,默沙东的口服药是抑制RNA复制酶,辉瑞的药是抑制蛋白酶,两种药不同性质,未来或将可以联合使用。


如果回到药理层面来看,辉瑞这款药到底好在哪里?


辉瑞Paxlovid的成分为PF-07321332和利托那韦,PF-07321332是蛋白酶抑制剂,专门抑制病毒的主蛋白酶活性,可以阻断病毒复制(相当于在英文里面混日文字母,读着读着自己就搞不懂了),利托那韦是抑制肝酵素的药物可以抑制肝脏中的代谢酶,联合用药可以减少其对PF-07321332的代谢,从而达到增强疗效的目的。而默沙东的Molnupiravir是一种核苷类似物,能欺骗新冠病毒,让它在复制中出错,从而起到抗病毒的效果。


和默沙东新冠特效药一样,辉瑞这款药也是“老药新用”,其主要部分PF-07321332研发始自辉瑞在SARS期间发现的PF-00835231。因为SARS在2003年迅速结束,后续临床研发被终止。2020年新冠爆发后,辉瑞发现SARS和SARS-CoV-2病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的催化域中的序列100% 相同,这个17年前的分子再次受到研发人员的重视。最初科学家发现的这款化合物不能口服使用,于是进行优化,生成了PF-07321332。


鲜为人知的是,新冠病毒的蛋白酶结构是由我国上海科技大学饶子和/杨海涛团队率先解析,并发表在2020年1月的Nature期刊上。但在之后,国内产学研一体化能力与辉瑞、默沙东等顶级药企的差距开始显现。


辉瑞研究人员在最新的研究中,通过药代研究发现加入利托那韦能改善代谢消除率,最终得到临床药物PAXLOVID™。在2020年7月,科学家们首次合成了7毫克的化合物。但要在人体中进行临床试验,7毫克化合物过于微量。经辉瑞210名科学家通力合作,10月份,合成了100克化合物;两周之后,化学家们已经将合成能力提高到超过1000克。研发速度指数级增长。


从治疗成本的角度看,默沙东一个疗程的费用为700美元,辉瑞尚未公布,辉瑞公司CEO阿尔伯特·布尔拉(Albert Bourla)在上周五在接受采访时表示,“正在与90个国家讨论其抗新冠药物的供应合同”。对于高收入国家,公司预计定价将会接近默沙东的新冠口服药莫纳皮拉韦。


02 通吃新冠疫苗和特效药两个领域,辉瑞胃口大开


辉瑞新冠口服药发布,整个疫苗股大跌,甚至“伤及”疫苗合作伙伴BioNTech。那么,辉瑞的自身疫苗销售是否会受到影响?不少人正在担心辉瑞正在“左右手互搏”。


“新冠疫苗三季度营收达到130亿美元,占总营收(240.94亿美元)过半”。这是辉瑞三季度财报的最关键数据。


辉瑞预计新冠疫苗的全年销售将达到360亿美元,在2021财年将交付23亿剂。辉瑞疫苗已成为公司大约172年历史中最畅销的产品之一,按照协议,辉瑞与其德国合作伙伴BioNTech公司平分了疫苗的费用和利润。


对比国际上四款主要疫苗,辉瑞、莫德纳、牛津与强生。辉瑞优势明显,不仅体系在产品本身,商业化也遥遥领先。



辉瑞疫苗的状况领先于它的同行。当前,Moderna和强生都面临着生产上的困难,这有助于辉瑞在与各国签订供应协议方面扩大领先优势。辉瑞表示Comirnaty新冠疫苗已经销往152个国家,75%以上的疫苗销售来自美国之外。根据美国疾病控制与预防中心的数据,在被认为已完全接种疫苗的大约1.893亿美国人中,约有8%接种了强生的疫苗。几乎所有其他人都接种了辉瑞及其合作伙伴 BioNTech SE或 Moderna的两剂疫苗。


当辉瑞疫苗在世界范围内遥遥领先之际,为何仍然发布了新冠口服药?口服药的市场规模远小于疫苗,发布新药首先冲击的难道是辉瑞自身?有人对辉瑞的策略不解。


尹烨认为,药物、检测、疫苗应该配合使用,缺一不可,而不是谁替代谁的关系。对此,辉瑞CEO艾伯乐称“世界将在一年内恢复正常生活,这并不意味着,未来不会出现新的变种病毒,也不意味着人们可以不再接种疫苗”。新冠口服药并不会带来抗体,换言之,即便吃了新冠药物得到康复,不代表不会再次感染。疫苗作为“防护网”的逻辑仍然长期有效。


辉瑞能迅速在新冠疫苗的竞赛中占得先手,与其上百年来身为一线药企、持续推出多款影响全人类产品的软实力密不可分。三季报,辉瑞更新了最新的管线,包括94个在研项目,其中27个为I期项目,29个II期项目,29个III期项目以及9个处于注册阶段的项目。辉瑞还公布新冠疫苗、基因疗法管线、PDE4抑制剂、TL1A抑制剂、IFN-β抑制剂以及口服COVID-19药物等六种关键研发管线产品的最新进展。


厚积薄发,这些创新管线成为了辉瑞底气所在。有人说,“它们犹如沉睡的猛兽,一旦遇险,潜力便会被随时激发”。去年新冠疫情刚爆发,BioNTech的新冠mRNA疫苗仍在研发阶段,辉瑞已开始接洽合作。当时,面对突如其来的疫情,新冠疫苗开发充满了未知。复星拿了大中华区市场的商业化授权,德国、土耳其市场则由BioNTech自己负责,辉瑞则拿到了全球其余市场的授权。


03 “伟哥”、新冠口服药辉瑞为何总有神药问世?


1849年美国纽约,祖籍为德国路德维格堡的德国移民卡尔·辉瑞与自己的表弟查尔斯·艾哈特一起创办了一家公司,日后便是大名鼎鼎的辉瑞公司。


辉瑞凭借发酵技术上的丰富经验,获得了青霉素生产的优势。当二战来临,青霉素被大量需要,政府首先将目光投注至辉瑞。到1945年,辉瑞的青霉素产量已经超过了全世界产量一半。诺曼底战役期间,盟军携带的青霉素有九成来自辉瑞。


辉瑞70余年前在青霉素上的表现,与今日疫苗、创新药的发现暗合——正是因为前期的丰富积累,才能成就不断能够抓住机会的辉瑞。


至上世纪八九十年代,继消炎药Feldene(吡罗普康)、降压药络活喜之后,辉瑞推出了真正的爆款20世纪末1998年面世的Viagra(伟哥)。此后20多年,伟哥成为辉瑞稳定的“现金牛”。


新世纪以来的辉瑞,开启了兼并扩张的道路。2003年,辉瑞以600亿美元收购法玛西亚(Pharmacia),市场份额上升到11%,比当时排第二的葛兰素史克(市场份额7%)高出50%,一时风头无二。此后,伟哥的专利已经到期,肺炎疫苗Prevnar 13再次成为其王牌产品。2009年,辉瑞以680亿美元收购惠氏,将惠氏研制的肺炎疫苗Prevnar 13纳入旗下。在辉瑞新冠疫苗诞生之前,它是辉瑞乃至是全世界最畅销的疫苗(专利期2026年到期)


但在之后,辉瑞受困于多个药品专利到期,以及创新药研发缓慢,其全球药企排名不断下滑。2021年6月11日,美国《制药经理人杂志》公布了2021年全球制药企业TOP50榜单,罗氏以474.92亿美元年销售额再次夺魁,诺华、艾伯维紧随其后。而辉瑞排名已下滑至第8位。



如今,辉瑞新冠疫苗、口服药将成为其新一代王牌产品。辉瑞回归“世界药企王者”之位,或许指日可待。


辉瑞不断突破取得成就之路并非一帆风顺,新冠疫情黑天鹅事件的偶然性因素仍然不可忽略。唐纳德·R·基尔希(Donald R. Kirsch)所著的《猎药人》(2019年中文版引进大陆)称,“每种获得美国食品药品监督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间,大型制药公司越来越不愿意花费巨额研发费用,因为大部分砸进去的钱最终都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我,他们正在考虑是否彻底退出医药研发领域,只买别人研发出来的现成药。”


辉瑞新冠疫苗便是辉瑞典型的借助外部合作,实现业绩飞跃的案例。不可忽视的是“即使今天,有了各种理论和筛选机制,药物研发的成功概率依然低于0.1%,而相应的投入需要超过15亿美金花费14年以上的时间”(《猎药人》)


科学具有极强的随机性,往往,你瞄准了A,打中的却是B。大量的药物研发来自偶然,比如常用的防排异药物“西罗莫司”最初研究是为治疗运动员脚气;由于混淆了梅毒螺旋体和锥体虫,意外诞生了历史上第一个合成化学药物——洒尔佛散(申凡纳明),战胜了梅毒;辉瑞伟哥的发明,最初始自心血管病。


今日的辉瑞,也会给中国药企带来启示:对研发砸下重金,短期内多半没有成果;摘下皇冠上那颗明珠的,是厚积薄发的长期主义。


(作者系《财经》研究员)


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