“少小离家老大回，乡音未改鬓毛衰”。我们都知道，人一到岁数，鬓毛就“衰”了。眼看着年轻时一头“黑粗硬”的秀发，被岁月磨成了“白细软”。不仅如此，还有人的头发跟随岁月一去不复返。当然，越来越多年轻人在“少小离家”的时候就头先秃了。



众所周知，随着年龄增长，毛囊会变得越来越小，是导致上述现象的原因。但这一过程是如何发生的？

近日，发表在《Nature Aging》上的一项研究中，来自美国西北大学范伯格医学院和科罗拉多大学波尔德分校的研究人员首次在活体动物身上实时追踪了毛囊的老化过程，并发现一个以前从未报道过的机制，为脱发和组织如何老化提供了新的见解。这一发现可能也适用于头发稀疏的人类，因为小鼠与人类在毛发干细胞方面有许多相似之处。



组织干细胞是器官稳态和老化的基础。位于隆起区的毛囊干细胞（HFSC）在增殖期（生长期）开始时自我更新并产生分化的后代，用于毛干的周期性再生。但在衰老的过程中，它们是如何分裂、迁移和死亡的，在很大程度上仍是未知的。目前关于干细胞老化的知识只能通过间接测量其数量和功能获得。

普遍观点认为，毛囊损失和毛发变白都是衰老的宏观标志。在细胞水平上，毛囊小型化（毛囊变小）与衰老期间的脱发和过早脱发有关。在这些研究中，累积的DNA损伤导致的细胞凋亡或对毛发生长至关重要的信号通路的改变，都被确定为干细胞耗竭或头发生长受损的基本机制。



然而，毛囊干细胞及其活性还没有在活体动物衰老过程中被检查过。

在这项新研究中，研究人员使用了无创活体内成像和单细胞基因组工具来测量多种形式的毛囊干细胞，包括细胞活性、转录组和老年毛囊中的染色质调控景观。

他们用绿色荧光蛋白标记活体小鼠的毛囊细胞和毛囊干细胞，并用长波激光观察老化过程中的毛囊细胞。他们逐一观察，对同一个毛囊反复观察几小时到26天，捕捉到了毛囊老化的整个过程，并发现了令人惊讶的事情：许多位于隆起区干细胞生态位附近的上皮细胞，在衰老的过程中逃逸到了真皮。

接下来，研究人员比较了年轻和老年小鼠毛囊干细胞中的基因表达水平。他们发现，在衰老的毛囊干细胞中，负责粘附的基因表达降低。因为粘不住，导致上皮细胞逃逸，并变得“无家可归”。

随后，他们还确定了一组可以调控这些细胞粘附的特殊基因FOXC1和NFATC1。



FOXC1在15月龄小鼠皮肤中的转录活性

当研究人员敲除突变小鼠的这两个基因后发现，动物从4个月后开始迅速脱毛，在12到16个月内，这些小鼠已完全变秃。



研究人员将细胞粘附和细胞外基质 (ECM) 基因的表达降低表征为毛囊干细胞老化的一个突出特征，并将FOXC1和NFATC1确定为毛囊干细胞特异性细胞粘附的关键调节因子。两个相应基因的缺失重现了上皮细胞逃逸并导致毛囊快速变小和脱发。

总之，这项新研究揭示了干细胞逃逸是干细胞减少和组织变性的新机制。

该研究通讯作者、西北大学范伯格医学院皮肤病学系病理学系Rui Yi教授说：“我们相信这种干细胞逃逸机制以前从未被报道过，因为没有人能追踪活体动物的衰老过程。我们发现，至少在一定程度上，这是由于毛囊干细胞离开了它们的生态位。在我们的观察过程中，细胞死亡也会发生。因此，我们的发现并没有质疑现有理论，而是提供了一种新的机制。”

论文链接：

http://www.nature.com/articles/s43587-021-00103-w