本文来自微信公众号:财健道(ID:ArtofWealthandHealth),作者:安富建,编辑:杨中旭,头图来源:视觉中国


十一期间,全球新冠疫情迎来关键转折——首款新冠口服特效药即将上市。这是继疫苗研制成功后,新冠防治又一大胜利。


10月1日,默沙东(MRK.US)和Ridgeback宣布,双方合作开发的在研抗病毒口服药物Molnupiravir(莫纳匹拉韦),在治疗轻度至中度新冠肺炎患者的三期临床中期数据中,获得积极的期中分析结果。因对于治疗新冠肺炎安全有效,该研究提前终止,默沙东准备尽快向美国食品药品监督管理局(FDA)递交上市申请。


资本市场闻风而动,默沙东(MRK.US)股价一路连日大涨,航空等受损行业也迎来一波反弹。与之对比,疫苗股代表Moderna(MRNA.US)、BioNTech SE(BNTX.O)暴跌。


资本市场乃至全球舆论追捧,默沙东(MRK.US)一时风头无二。默沙东(MRK.US)特效药,或将成为“新冠终结者”,对比去年辉瑞疫苗上市盛况,有过之而无不及。


和注射类等药物相比,口服药物可以快速量产。就像流感一样,“有病吃药、没病无忧”,目前加之于正常人身上的防控措施有望解除,生产生活回归常态。新冠或将“流感化”。特效药能否担此大任,它的前路又将如何?


一、祭出新冠杀手锏为什么是默沙东?


莫纳匹拉韦有如此之大的冲击力,是其真枪实弹的功效:


第一,从药理层面来看,莫纳匹拉韦是个“聪明的间谍”,它欺骗病毒RNA聚合酶,瘫痪病毒的基因组,让RNA病毒遗传信息出现大量错误,结果是病毒“断子绝孙”。


第二,研究显示,莫纳匹拉韦治疗组的住院率为7.3%(28/385),死亡率为零,对照组的住院或死亡率为14.1%(53/377)莫纳匹拉韦降低住院或死亡风险50%。


疫苗对应健康人群,药物对应感染人群,50%是个超牛数据。


第三,p值为0.0012。通常p值小于0.05就代表临床成功,0.0012意味着“证据强度极强”。


第四,这个夏天让人闻之色变的德尔塔,曾令许多疫苗无效,但莫纳匹拉韦对对所有新冠变异毒株有效。不仅如此,莫纳匹拉韦的疗效,不受症状出现时间或患者潜在风险因素的影响。


第五,作为口服小分子药物,莫纳匹拉韦在规模、成本和给药便利性方面具有明显优势,便于量产。与之对比,2020年很火的瑞德西韦(即“人民的希望”)是输液药品。


莫纳匹拉韦在未正式面世前,即已被市场所看好。去年3~4月荷兰和挪威养貂场发生貂患新冠病毒,数以百万计的貂大規模死亡,其传播便是被莫纳匹拉韦所终止。它是“老药新用”,从一款研发数年的试验性抗病毒药物转化而来。最初是针对委内瑞拉马脑炎病毒的药物,后来研究发现其对SARS和MERS等冠状病毒有效,进而成为新冠特效药。有人认为,莫纳匹拉韦可能成为继安定、阿司匹林和青霉素之后的第四大经典药物。


在莫纳匹拉韦成为“明星”之前,新冠特效药已经屡见不鲜,最有名的是瑞德西韦,其于2020年10月22日上市,是目前唯一获批的用于治疗新冠肺炎的小分子抗病毒药物。但因为它属于注射剂,且主要适用于后期治疗,效果并不理想。10月5日,阿斯利康(AZN.US)也向美国FDA申请了EUA,要求FDA紧急授权其开发的针对新冠病毒的新型抗体药,同样属于注射剂。


而莫纳匹拉韦因为可通过“口服”服用的属性,有望成为最“有用”的一款药物。


在用药方式上,抗病毒药分为口服和静脉注射两种。口服药物因服用方式更便捷,目前已作为在研药物的首选。一些医疗条件不佳的地区也将有条件使用。据不完全统计,全球范围目前有6种新研发的抗病毒候选药物处于临床试验阶段,而其中4种为口服用药,分别是默沙东(MRK.US)的RNA聚合酶抑制剂莫纳匹拉韦(III期),开拓药业(09939.HK)的AR拮抗剂普克鲁胺(III期),罗氏 (ROG.S)的RNA聚合酶抑制剂AT-527(III期),辉瑞(PFE.N)的3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332(III期)


除了率先撞线的莫纳匹拉韦,其余3款口服新冠药物都有望在今年三季度至四季度陆续披露3期临床数据。新冠特效药正在迎来收获季。


这一“收获”时刻却似乎与国内药企距离颇远。开拓药业(09939.HK)、国药集团(600511.SH)、君实生物(1877.HK,688180.SH)、绿叶制药(02186.HK)、复宏汉霖(02696.HK)、济民医疗(603222.SH)、神州细胞(688520.SH)、腾盛博药(02137.HK)等药企纷纷进军新冠特效药研发。


然而,绝大多数基本上在资本市场上并未激起水花。10月4日,君实生物(1877.HK,688180.SH)宣布,公司与旺山旺水达成合作,将共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。该口服药VV116在乌兹别克斯坦的临床试验申请已获批准,但市场反响平平。


10月9日,腾盛博药(02137.HK)宣布向美国食品药品监督管理局(FDA)提交其在研的SARS-CoV-2联合疗法BRII-196/BRII-198紧急使用授权(EUA)申请。该中和抗体联合疗法3期临床试验呈现积极结果,针对重度疾病高风险的COVID-19门诊患者,其住院和死亡风险降低78%。腾盛博药(02137.HK)今年7月于港交所挂牌,近期受默沙东(MRK.US)新药影响,股价一度受重挫。



而开拓药业(09939.HK)的普克鲁胺效果最神奇,远远超过了目前测试的任何其他疗法,轻中症(男/女)住院下降92%90%,死亡下降100%,对于住院患者,死亡下降78%,缩短康复天数5天。


数据太好,很多同行科学家不敢相信。该药在巴西实验组的通报论文,《Science》《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等名刊都拒绝发表。


提起默沙东(MRK.US)这家公司,与中国有着深厚的渊源。得益于默沙东(MRK.US)于1989年、将当时最为先进的基因工程乙肝疫苗生产技术——重组酵母乙肝疫苗近乎无偿转让给中国,我国在50年内就能彻底根除乙肝。据相关统计,至今惠及5亿新生儿,预防了280万~350万人死于肝癌。


但该药物并非一路坦途。作为核苷类似物,莫纳匹拉韦也被认为可能存在基因毒性,其安全性仍然待综合评估。来自默里大学的Schinazi教授在接受《巴伦周刊》采访时曾表示,“在获得更多数据之前,莫纳匹拉韦不应用于孕妇或育龄青年”。与此同时,莫纳匹拉韦经验证,对于中晚期重症,一般不会有明显改善。今年4月,默沙东(MRK.US)宣布终止莫纳匹拉韦在重症住院患者中的 II/III 期研究。


但另有一派意见认为,莫纳匹拉韦对轻症有效,恰恰挡住了新冠肺炎向重症演化的可能,ICU等医疗资源不被挤兑,新冠流感化才有可能成为现实。


二、特效药向上,疫苗股向下?


特效药和疫苗作为防治的两端,存在着此消彼长的关系。有了特效药,疫苗“严防死守”对新冠的作用便打了折扣。


因此,特效药利好,则疫苗股遭遇下跌,几乎成为定式。


10月4日(周一),默沙东(MRK.US)公布特效药消息后的第一个交易日。当日,美股疫苗股盘前走低,Moderna跌5.2%,BioNTech SE跌4.2%,诺瓦瓦克斯医药跌4%,iBio、Inovio制药跌近2%。此后数日,美股疫苗股延续跌势。



在国内,港股疫苗股4日开盘日即“跌跌不休”。恒生指数收跌2.19%,新冠疫苗、给新冠疫苗做CRO相关的股票领跌。不仅如此,其他在研特效药的药企也未能幸免。其中,康希诺生物-B(06185.HK)、腾盛博药-B(02137.HK)盘中一度暴跌逾26%,开拓药业(09939.HK)暴跌近24%,复星医药(600196.SH)暴跌逾21%,中国生物制药(01177.HK )跌逾6%。至此,康希诺生物-B股(06185.HK)价已较今年初最高价450港元腰斩;复星医药(600196.SH)股价在8月初,仍在82港元的高位,不到2个月后,股价已跌掉6成。



节后第一个交易日(8日),A股新冠疫苗板块做出反应,跌势惨烈。康希诺(06185.HK)一度跌超11%,尾盘报收306.05元/股,跌9.66%;智飞生物(300122.SH)一度跌超9%,报收146.14元/股,跌8.08%;沃森生物(300142.SH)一度跌近10%,报收59.66元/股,跌5.57%。


不过,随后几日,市场也有转暖迹象。据Wind数据,10月7日,美股疫苗股反弹,截至收盘,BioNTech涨4.42%,诺瓦瓦克斯医药涨2.34%,Moderna涨2.29%,辉瑞制药涨1.74%。港股多家公司也未连续下跌,维持在低位运行而止跌。


新冠肺炎疫情仍在海外肆虐,在特效药尚未问世之时,疫苗被人们寄予了最高的期望。而当疫苗需求下降之后,未来,这些疫苗股的高估值将如何被消化?


与此形成鲜明对比的是默沙东(MRK.US)利好消息在资本市场的表现。10月1日,默沙东(MRK.US)迎来涨势,盘中一度暴涨超12%,截至当日收盘,涨幅达8.37%,市值单日增长约160亿美元。在国内,被认为是默沙东(MRK.US)莫纳匹拉韦的核心供应商的天宇股份。10月8日,天宇股份(300702.SH)开盘迎来20%涨停,收盘报53.88元/股,涨8.63%。


三、当疫苗遇上特效药,新冠正在“流感化”


疫苗的价值不容忽视。一位生物学家告诉《财健道》,要谈特效药,必须在大规模接种疫苗的前提下进行。


仍然对特效药存在刚需的,是那些“突破性感染”的患者。


“突破性感染”是特效药研发存在的基础。中国疾病预防控制中心研究员、国务院联防联控机制疫苗专班专家邵一鸣曾介绍,疫苗对新冠病毒的预防效力有三个级别,分别为防止感染以及传播病毒防止感染后出现症状防止症状恶化目前,全世界的新冠疫苗都属于世卫组织三级预防标准中的二级预防,即防发病。在这样的情况下,即便接种了疫苗也存在着突破感染的可能,只是概率较低。


从应对新冠病毒攻击的角度看,疫苗和特效药二者的联合可以形成抵御新冠的牢固防线。相比新冠疫苗,抗病毒药受变异毒株影响更小。值得注意的是,特效药不仅对新冠患者是药,更是对社会心理是一剂强心药,有利于摆脱人类对新冠的恐慌。从这个角度上,它或许比疫苗更重要。一旦技术成熟,特效药可具备“托底”效果。


《新冠,正在撤退》(Covid,in Retreat),这是纽约时报于10月5日发布的一篇报道。该报道称,自9月1日以来,美国每日新增病例数量显著下降了35%。而自8月底以来,全球范围内的病例数也显著下降了30%以上。据了解,这也是自初夏以来,美国疫情死亡人数的首次持续下降。


这一现象引发了医学界关注。来自美国斯克里普斯研究所(Scripps Research)的埃里克·托波尔(Eric Topol)称,“这是数月来所观察到的特别良好的情况。”



新冠日增人数还有一个现象,即“两个月的循环周期”——新冠新增病例数上涨2个月后,接着会衰退2个月。今年,美国病例数目在2月底、4月底、6月底、8月底,分别出现了上下交替波动的走势。在此之后,一直处于下降趋势。根据Worldometer统计,若自8月19日疫情高峰起算,单日新增人数一度达74.6万人;至10月4日,单日新增人数已降至34.5万人,下降幅度超过53%。



“两个月周期”现象不止在美国,在其他国家也有反映,比如印度、印度尼西亚、泰国、英国、法国和西班牙等国。其中的原因仍然成谜,据纽约时报称,“最符合常理的解释是病毒的生物性”,例如,不同的变异毒株特易传染特定的人类族群,当这些脆弱族群都已经感染过后,病毒自然就消退了。


此前,中日友好医院呼吸与危重症医学科一部主任林江涛教授在接受《财健道》专访时曾表示,与肝病传染期长不同,呼吸道传染病“来得快,去得也快”


波动之后,持续下降,这或许是个重要的信号。


前FDA专员、《不受控制的传播》作者Scott Gottlieb称,"除非出现意外情况,我认为这是最后一次大规模的感染浪潮。"


这一局面的出现,与美国疫苗接种率的普及密不可分。自去年12月13日,美国开始大范围接种疫苗以来,截至今年10月6日,完整接种疫苗的人数占美国总人数56.6%,至少接种1剂的人数也达到了65.6%,总疫苗接种剂数已达3.99亿。



据纽约时报报道,不少科学家认为,新冠病毒不会很快消失,但是,疫苗可以将新冠转变为“一种可控制的疾病”,最终,新冠与流感、普通感冒将没有太大区别。


默沙东(MRK.US)等推出的特效药便是治疗新冠这种“疾病”的利器。到了特效药独当一面之时,两条道路或许将合流一处,最终指向“新冠流感化”。


(作者为《财经》研究员,实习生张羽岐对本文亦有贡献)


参考资料:

[1] Covid,in Retreat ,纽约时报,2021年10月5日‍


本文来自微信公众号:财健道(ID:ArtofWealthandHealth),作者:安富建,编辑:杨中旭