但仍有许多未解之谜，如何时何地确定严重COVID-19的病程，是在身体无法控制轻微疾病之后才开始走向严重疾病还是会比这更早呢？
为了找到这个答案，研究人员研究了患者在最初确诊COVID-19时从鼻腔拭子中提取的细胞，他们将病情进一步恶化并最终需要呼吸支持的患者跟病情进一步恶化并最终需要呼吸支持的患者进行了比较。他们的结果显示，跟病程较轻的患者相比，病情进一步恶化的患者在从这些早期棉签收集的细胞中表现出更弱的抗病毒反应。
“我们想知道，随着疾病进展，在疾病早期采集的样本中，是否存在跟COVID-19不同严重程度相关的显著差异，”论文的共同资深作者José Ordovás-Montañés说道，“我们的发现表明，严重COVID-19的病程可能是由身体对初始感染的内在抗病毒反应决定的，这为早期干预开辟了新的途径，可以预防严重疾病。”“我们的发现表明，严重COVID-19的病程可能是由身体对初始感染的内在抗病毒反应决定的，这为早期干预开辟了新的途径，可以预防严重疾病。”
为了了解感染的早期反应，密西西比大学医学中心消化疾病部门的Sarah Glover和她的实验室收集了58人的鼻腔拭子。其中，来自COVID-19患者的35份棉签是在诊断时采集的，它们代表了从轻到重的各种疾病状态；17个棉签来自健康的志愿者；6个来自因其他原因导致呼吸衰竭的患者。研究小组从每个样本中分离出单个细胞并对它们进行测序以寻找能表明细胞正在制造何种蛋白质的RNA--这是了解给定细胞在收集时正在做什么的一种途径。
细胞利用RNA作为制造蛋白质的指令，据悉，蛋白质是细胞内部和细胞内部用来执行不同功能和对环境作出反应的工具、机器和构件。通过研究细胞中的RNA集合--它的转录组--研究人员了解细胞在特定时刻如何对环境变化做出反应。研究人员甚至还可以利用转录组来查看单个细胞是否被SARS-CoV-2等RNA病毒感染。
Alex Shalek是该项研究的论文共同高级作者，，他所在的实验室帮助开发了创新的方法，从而从低输入的临床样本如COVID-19患者的鼻腔拭子中对数千个单细胞进行测序并使用产生的数据创建高分辨率的图像以显示人体对样本部位感染的协调反应。“我们的单细胞测序方法允许我们全面研究身体在一个特定的时刻对疾病的反应。这让我们有能力系统地探索不同病程的特征以及被感染和未感染的细胞。然后，我们可以利用这些信息来指导制定更有效的COVID-19和其他病毒感染的预防和治疗方法，”Shalek说道。
Ordovás-Montañés的实验室负责研究炎症反应和它们的记忆，其专注于对在上皮细胞中发现的那些细胞的研究。
通过多方的合作，研究团队发现了由一种称为干扰素的蛋白质家族驱动的抗病毒反应在继续发展为严重COVID-19的患者中要弱得多。另外，他们发现重症COVID-19患者拥有更多的高炎性巨噬细胞，这是导致大量炎症的免疫细胞，通常会在重症或致命的COVID-19中发现。
由于这些样本是在COVID-19在患者中达到疾病高峰之前采集的，这两项发现表明，COVID-19的病程可能是由鼻腔上皮细胞和免疫细胞对病毒的最初或非常早的反应决定的。缺乏强有力的初始抗病毒反应可能会让病毒传播得更快、增加病毒从上气道向下气道移动的机会，而炎症免疫细胞的补充可能会在严重疾病中引发危险的炎症。
最后，研究小组还确定了受感染的宿主细胞和跟保护免受感染相关的途径--细胞和患者特有的反应，这些细胞和反应继续发展为轻度疾病。这些发现可能会使研究人员发现COVID-19和其他呼吸道病毒感染的新治疗策略。
如果像该团队的证据所表明的那样，感染的早期阶段可以决定疾病的轻重程度，那么这就为科学家开发早期干预措施开辟了道路从而有助于防止严重的COVID-19的发展。该团队的工作甚至还确定了严重疾病的潜在标志物，即在轻度COVID-19中表达但在严重COVID-19中不表达的基因。