出品丨虎嗅科技组
作者丨华北佛楼蜜
题图丨IC photo
“川建国”特朗普同志是全世界的懂王，他“懂”得略显幽默，宜喜宜嗔，略显憨态。
“钢铁侠”埃隆·马斯克是最硬核的懂王，他的“懂”带着二元对立的气息，有一种文学结构的美感，虚实结合，错位打法。文字的摩天大楼矗立在0和1的排列组合之间，压顶而来气势让你不得不强撑着僵硬的颈部关节仰视真神。
Twitter是属于他的“《科技简史》”，那是被信徒们奉座上宾的智慧之书，地球之盐。照见五蕴皆空，渡一切韭菜。
不知道马斯克和拥趸们是谁成就了谁，这篇文章里也不多做讨论。但是目前想讨论的，是他的脑机接口公司Neuralink计划要用基因技术复活“恐龙”，在15年内现实版《侏罗纪公园》这件事。
想说的也很简单，请马斯克及其团队放过恐龙，也放过基因编辑技术吧。
It's impossible
4月，Neuralink公司联合创始人马克斯·霍达克近日宣称，15年内可以育种和基因改良产生 “超级外来物种”——恐龙，科幻电影中的侏罗纪公园指日可待。
同日，马克斯·霍达克又解释称，此恐龙非彼恐龙，而是将恐龙基因融合至现有物种中，创造一个“新物种”，随后即遭到评论质疑。
然而，五月这位联合创始人宣布，目前自己已从Neuralink公司离职，并且称未来方向不是侏罗纪公园。
这让80年前的液体黄金，如今的价格不过10元上下。这项技术被归类于一门学科“合成生物学”。通过对细胞菌落进行基因编辑，我们甚至可以实现让其生产石油等能源、青蒿素、大麻二酚等化工物品、还可以生产PHA等可降解塑料。
除了在细菌层面的应用，我们还可以改良编辑动植物的基因，让他具备自动驱虫的能力。远没有“复活恐龙”看起来炫酷，但这是基因编辑实打实在生活中应用。
除了在合成生物学上下文章，基因编辑技术已经逐渐发展为一种新兴疗法，业内将其归纳总结为细胞及基因疗法。
细胞疗法就是以细胞为载体，通过基因编辑工具的改良让其具备治疗疾病的能力。而基因疗法则越过了细胞，期望直接在基因层面操作。
在单基因诱导的遗传疾病中，例如先天性耳聋，失明、血友病，地中海贫血症等，都可以通过基因编辑工具对治病基因展开改造。
工具成为了治疗疾病的敲门砖，也决定了基因编辑可触及的边界。即便上述的目的均已达到，但在大量领域，基因编辑仍未拥有姓名。
马克斯·霍达克谈及的新物种恐龙复活就是其中一片无人之地，这由基因编辑工具的发展决定。
工具的艺术
工欲善其事，必先利其器。
基因作为一个精密运转的机器，精准运行是大前提，突变可能会诱导更大得问题。
以癌症为例，细胞之所以会发生癌变，就是由于基因的异常突变给了组织器官细胞异常增殖的能力。
人为干预是为了解决问题，而不是制造问题，因此，我们对基因编辑工具精度有较高的要求。
几十年间，基因编辑工具几经迭代，从重组核酸酶介导的基因编辑技术到TALENs技术，再到因诺贝尔大受关注的CRISPR/Cas9基因编辑技术，精度的递进是工具革命的主命题。
如果用一句话概括基因编剧工具的主要目标，那就是先破坏，再修护。
作为一种常见的分子生物学事件，在分裂活跃的哺乳动物细胞中，DNA双链断裂（DNA double-strand breaks，DSBs）每天会发生。然而，在真核生物细胞里面，通过自发双链断裂实现目的基因编辑的概率通常低至百万分之一。
同时，DSBs发生后细胞可以通过多种方式进行修复，但都会导致一定程度的遗传信息丢失。
基于这一原理，我们可以主动触发断裂过程，再提供特定的碱基或DNA片段，就有机会把特定DNA序列删除或插入。
人为使用化学诱导剂或者辐射处理等方法，或者使用转座子技术也可以实现基因的突变，但是这些突变是随机的，需要后续进行大量的筛选工作来获得所需的基因型。
定点基因编辑因此成为基因功能研究和物种定向改造的优选策略。
但横向对比上述三种基因编辑工具，都有各自的问题无法跨越。
锌指核酸酶技术（zinc finger nucleases，ZFNs）从2001年开始被陆续用于不同物种的基因编辑，但除了高成本之外，编辑点位比较单一也成为其阿克琉斯之踵。
TALENs虽然能够实现更大范围的编辑，但由于其自身体积太大，而且又较多的重复序列，让编码基因更加困难。
CRISPR/Cas9的出现一定程度上缓解了上述问题，它可以针对单一碱基，实现精准编辑，研究显示，CRISPR/Cas9在细胞系中基因编辑的脱靶效率最高可以降低近4个数量级。
在体内基因编辑即治疗过程中，CRISPR/Cas9的递送再次科学家和企业的另一道必答难题。如今，这道难题的阶段性答案是“腺相关病毒载体(AAV）”，它像一个列车，可以将基因编辑功能工具有效运送到目的地（待编辑的基因位点）。
可惜，AAV也有缺点。目前，其剂量过高导致的毒性问题已经在去年让5名患者失去生命，过小的自身体积也让它无法完全包裹CRISPR/Cas9。
这让递送环节的瓶颈成为了基因治疗商业化的最大难题之一。
递送系统的开发、工具的不断优化和对疾病机理的探索，这个三个因素是基因编辑发展的三驾马车，环环相扣，缺一不可。
因此，当我们在回过头来看待“复活恐龙”这个脑洞，就会清晰的认识到真实世界不是网络，在认可马斯克和他的朋友们之前，认识现实是一个理性人应该具备的优秀品质。
面对电车和火箭，他们是思想上的巨人。但面对基因的秘密，全人类都没有话语权，至少目前是这样。
参考文献：
1.Charlesworth, C. T. et al. Identification of preexisting adaptive immunity toCas9 proteins in humans. Nat. Med. 25, 249–254 (2019).
2. Tebas, P. etal. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected withHIV. N. Engl. J. Med. 370, 01–910 (2014).
3. Song, C. Q. et al. In vivo genome editing partially restores alpha1-antitrypsin in a murinemodel of AAT deficiency. Hum. Gene Ther. 29, 853–860 (2018).
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我是本文作者华北佛楼蜜，人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会，微信：Pinkfloyddddd，欢迎您来。