众所周知，年龄是癌症的最大危险因素，所有癌症患者确诊的中位年龄为66岁。然而，越来越多的证据表明，癌症会在很长一段时间内缓慢发展，然后才表现出明显的症状，因此，癌症被确诊之时，癌细胞往往已经秘密生长了数年之久。但迄今为止，我们仍然没有弄清楚一个重要问题：癌症到底是从何时开始出现的？
近日，哈佛大学医学院的研究人员在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 杂志发表了题为：Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trajectories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasms 的论文。
研究团队收集了2名骨髓增殖性肿瘤患者的骨髓干细胞，通过单细胞基因组测序，重建了他们的癌细胞进化史，追踪导致他们癌症的起源细胞突变时间表。
其中1名癌症患者在63岁时确诊，他在19岁时出现了导致其癌症的JAK2基因突变，另一名癌症患者在34岁时确诊，而他在9岁时出现了JAK2基因突变。
这表明，至少在某些案例中，癌细胞早在确诊的40年前就已经出现了。
该研究的领导者，哈佛医学院的 Sahand Hormoz 博士，专注于骨髓增殖性肿瘤，这是一种罕见的血液类癌症，涉及异常血细胞的过度产生，大多数骨髓增殖性肿瘤与JAK2基因的特定突变相关。
为了研究并确定一个人的癌症起源，研究团队从两名由JAK2基因突变驱动的骨髓增殖性肿瘤患者中收集了骨髓干细胞。 然后从这两名患者中分离出了许多包含JAK2基因突变的癌症干细胞以及正常干细胞，然后对每个细胞进行单细胞全基因组测序。
随着时间的推移，细胞的基因组中会出现非遗传性的体细胞突变，这种自发性突变往往是无害的，从同一个母细胞分裂而来的两个细胞会具有非常相似的体细胞突变基因指纹，当细胞分裂许多代后，两个具有相同祖先的远缘细胞，由于随时间推移分别积累了不同的突变，因此它们的共同突变会变得很少。
研究团队分析了这些基因突变指纹后，创建了一个系统发育树，该系统发育树绘制了干细胞之间的关系及其共同祖先。通过这种发育树，研究团队得以重建这些癌细胞的进化史，并追溯到第一个出现JAK2基因突变的细胞，这个细胞就是患者体内现在这些癌细胞的共同祖先。
结合对基因突变积累率的计算，研究团队成功估算出JAK2基因突变首次出现的时间，在63岁时确诊的这名癌症患者中，该突变发生在44年之前，也就是他19岁时。而在34岁时被确诊的这名癌症患者中，该突变发生在他9岁时。
通过研究这些细胞之间的关系，研究团队还可以估算出随时间推移携带突变的细胞数量的变化，从而使他们能够重建癌症进展的历史：最初，只有一个细胞出现了JAK2基因突变。然后，在接下来的十年里，也只有大约100个癌细胞。但是随着时间的继续流逝，这个数字开始呈指数增长，癌细胞很快增长到了成千上万。
该研究还发现，JAK2基因突变具有一定的适应性优势，可帮助癌细胞在很长一段时间内胜过正常的骨髓干细胞。 这种适应性优势的程度可能是某些患者疾病发展更快的一种解释。
研究团队进一步对来自7名不同骨髓增殖性肿瘤患者的数千个骨髓干细胞进行了单细胞基因表达分析。这些分析表明，JAK2突变可以促使骨髓干细胞优先产生某些血细胞类型，这一发现可以帮助科学家更好地了解各种骨髓增殖性肿瘤类型之间的差异。
该团队目前的工作包括开发早期检测技术，以重建更多癌细胞的发展历史，以及调查为什么某些人出现的基因突变永远不会发展为癌症。
总的来说，该研究通过单细胞测序技术，重建了癌细胞进化史，成功追踪了导致癌症的最初基因突变时间表。表明有些癌症其实已经在数十年前就已经开始了秘密生长。
更重要的是，这些研究结果为开发新的早期癌症诊断方法提供了新的思路，将有助于鉴定目前难以检测到的罕见的致癌基因突变。如果能够在患者刚出现致癌基因突变时就检测到，无疑能够大大增加癌症治疗和预防的成功率。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(21)00051-5