肝脏是人体的重要器官，它有着许多重要功能，包括代谢营养、储存能量、调控血糖水平，还在排毒和清除有害成分和药物方面发挥着至关重要的作用。
肝癌是世界上最致命的癌症之一。据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据。肝癌的发病人数位居所有癌症的第六位，肝癌的死亡人数则高居所有癌症的第三位。而我国是肝癌第一大国，每年肝癌发病人数和死亡人数均占据全世界近一半。值得注意的是，肥胖、饮酒和肝炎病毒感染均与肝癌发病高度相关。早期诊断和适当的治疗策略是改善肝癌治疗的关键。
其中，肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，占原发性肝癌的90%，是一种侵袭性恶性肿瘤，由于早期诊断困难，病情进展快，大部分患者确诊时已进展到中晚期，几乎没有有效的治疗选择，5年生存率仅15-18%左右。
癌细胞就像“变色龙”，它们能够完全改变自己的新陈代谢来实现持续生长。而最近，瑞士巴塞尔大学的科学家们发现，高水平的氨基酸——精氨酸，驱动代谢重编程，从而促进肿瘤生长。这项研究为改善肝癌治疗提供了新的途径。
该研究以：Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39 为题，于2023年10月6日发表在了国际顶尖学术期刊 Cell 上。
癌症是一种代谢疾病
在过去的十年里，科学家们在理解癌症的多个方面取得了许多重要进展。历史上，癌症一直被视为一种细胞增殖紊乱。
然而，越来越多的证据表明，癌症是一种代谢性疾病。换句话说，当细胞重启其代谢以允许不受控的细胞增殖时，癌症就出现了。
那么，细胞是如何改变其代谢的，这种代谢的改变又是如何反过来导致肿瘤形成的呢？
在这项发表于 Cell 的论文中，巴塞尔大学的 Michael Hall 教授领导的研究团队发现了肝癌细胞代谢重启的关键驱动因素。
精氨酸在肝癌中的积累
健康的肝细胞在转化为癌细胞时会逐渐改变它们的行为。它们重编程新陈代谢，以尽可能快地生长，例如，它们消耗的葡萄糖比正常细胞多得多，并增强对营养物质的摄入。
该论文的第一作者 Dirk Mossmann 博士表示：我们检查了来自小鼠和病人的肝细胞癌样本，发现其中精氨酸水平显著升高，然而，癌细胞实际上较少产生，甚至不产生这种氨基酸。癌细胞是通过增加对精氨酸的摄入和抑制对精氨酸的消耗来积累高水平的精氨酸。此外，我们还发现，高水平的精氨酸对肿瘤的发展是必要的，且独立于其在蛋白质合成中的作用。
这些发现引出了一个新的问题——精氨酸是如何导致肿瘤形成的？
精氨酸在肿瘤生长中的作用
该研究发现，高浓度的精氨酸与特定因子结合，通过调控代谢相关基因的表达触发代谢重编程以促进肿瘤生长。在这种代谢重编程下，肿瘤细胞恢复到未分化的胚胎细胞状态，在这种状态下，它们可以无限分裂。
除此之外，肿瘤细胞还以另一种方式受益于增加的精氨酸摄取。我们的免疫细胞依赖精氨酸来正常运作，因此，肿瘤对精氨酸的摄取有助于肿瘤细胞逃离免疫系统。
具体来说，该研究发现，精氨酸水平在小鼠和人类肝细胞癌（HCC）中升高，肿瘤细胞积累高水平的精氨酸是由于对精氨酸的摄取增加，以及精氨酸向多胺转化减少。重要的是，高水平的精氨酸通过进一步的代谢重编程（包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和脂肪酸代谢的变化）促进肿瘤形成。从机制上来说，精氨酸通过结合RNA结合基序蛋白39（RBM39）来调控代谢相关基因的表达。RBM39介导的天冬酰胺合成上调导致精氨酸摄取增强，这形成一个正反馈循环，以维持高水平的精氨酸和致癌代谢。
因此，精氨酸是一种第二信使样分子，它可以重新编程新陈代谢以促进肿瘤生长。
这些发现对肝癌诊疗的影响
精氨酸在促进致癌代谢中的作用能否被用于癌症的诊断和治疗？
研究团队提出了一种新的治疗策略——靶向癌症特异性精氨酸结合因子（例如RBM39），而不是去消耗精氨酸。从而避免对T细胞的不良副作用（T细胞需要精氨酸来激活）。
研究团队使用Indisulam来治疗肝细胞癌，这是一种碳酸酐酶抑制剂，能够特异性降解RBM39，结果显示，Indisulam能够诱导RBM39降解并防止代谢重编程。通过这一途径，可以避免降低整体精氨酸水平带来的对免疫系统的副作用，
此外，代谢的改变，例如精氨酸水平增加，还可以作为早期检测癌症的生物标志物，这对成功治疗癌症和患者的生存至关重要。
总的来说，这项在小鼠、细胞以及肝细胞癌患者来源的类器官中的研究表明，精氨酸通过与RBM39的结合重新编程肝细胞癌中的代谢，这一发现为肝癌的早期诊断提供了新的生物标志物，也为肝癌治疗带来了新靶点。
论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01032-2
本文来自微信公众号：生物世界 （ID：ibioworld），作者：王聪，编辑：王多鱼