作为由欧盟资助的最大型研究项目之一，欧洲人脑计划（Human Brain Project）历时长达10年，于今年9月结束。HBP由近500名科学家参与，耗资约6亿欧元，其宏大目标是通过在计算机里建立大脑模型，以探索其奥秘。


人脑颞叶神经元回路的数字重建。来源：Nicolas Antille


项目执行期间，在人脑计划（HBP）的资助下，科学家们发表了数千篇论文，并在神经科学领域取得了重大进展，例如创建了至少200个脑区的详细三维地图[1]，开发了用于治疗失明的脑植入物[2]，并使用超级计算机对记忆和意识等功能进行建模，并推进了各种大脑疾病的治疗[3]。


“当项目开始时，几乎没有人相信利用大数据的潜力，以及利用大数据或超级计算机来模拟大脑复杂功能的可能性。”欧盟委员会副总干事Thomas Skordas表示。


然而，几乎从一开始，HBP就已备受争议。该项目未能实现模拟整个人脑的目标——许多科学家本来就认为这个目标很难实现。HBP多次改变研究方向，其科研成果变得“零散和拼凑”，法国国家科研中心CNRS的认知科学家、研究主任Yves Frégnac说。在他看来，该项目未能提供对大脑的全面或原创性理解。“我没看到整个大脑；我只看到大脑的点滴。”他说。


HBP的负责人们希望通过一个名为EBRAINS的虚拟平台，进一步推动这一理解，这个平台是作为项目的一部分创建的。EBRAINS是一套工具和影像数据，全球的科学家都可以用它进行模拟和数字实验。法国艾克斯-马赛大学的神经科学家、HBP董事会成员Viktor Jirsa说，“如今我们手头有了所有的工具，来构建一个真正数字孪生大脑。”


但这一领域的资金尚不确定。而且在其他地方正在紧锣密鼓开展大规模昂贵的大脑项目时，欧洲的科学家们正因他们的项目行将结束而沮丧。2019年加入HBP的阿姆斯特丹大学计算神经科学家Jorge Mejias说：“我们可能位列最初发起对大脑兴趣的浪潮。但现在这领域已经你追我赶，我们没时间停下来打盹。”


曲折的历史


HBP一开始就备受争议。2013年启动时，其关键目标之一是开发所需的工具和基础设施，以更深入地了解大脑的功能和组织及其相关疾病，同时推进基础和临床神经科学的小型项目研究。该项目是当年获得资金的两个长期研究项目之一，旨在促进欧洲产业发展，另一个项目是研究石墨烯的潜力。


HBP最初被承诺将获得10亿欧元（约11亿美元）的资金支持，但最终只获得了6.07亿欧元，其中包括来自欧盟的4.06亿欧元。这些资金分四个阶段发放，并分配给在每个阶段竞争拨款的实验室（见“人脑计划的演变”）。



但HBP在第一年就遇到了麻烦。HBP的创始人、前主任，瑞士洛桑联邦理工学院的神经科学家Henry Markram说，HBP将能够在十年内在细胞水平上重建和模拟人脑。Markram的豪言引起了神经科学家们的广泛怀疑。Markram说，“当科学开辟新道路时，争议自然随之而来。”


这一高大上的目标可能有助于HBP获得资金支持，英国剑桥大学的计算神经科学家Timothy O’Leary说，他未参与HBP。“要没有一些有点离谱的雄心壮志，不清楚HBP是否能获得资金支持。”


随着时间的推移，Markram的领导变得越来越不受欢迎。2014年，他和执行委员会的其他两名成员改变了项目的研究重点，砍掉了认知神经科学的大部分研究，导致了18个实验室组成的团队退出了此项目。Markram表示，各个部门的资金分配存在争议。作为回应，超过150名科学家签署了一封抗议信，敦促欧洲委员会在第二轮资金拨款之前重新考虑HBP的目标。信中称HBP管理不善，部分偏离其科学路线。Markram说：“很明显，神经科学界的一些人还未准备好在同一愿景下团结起来。”


欧盟成立了一个由独立专家组成的委员会，审查项目的运行方式并修订其科学目标。该委员会建议HBP重新评估和更明确地阐述其科学目标，以及将认知和系统神经科学重新纳入其核心计划。2015年2月，HBP的董事会投票解散了三人执行委员会，并用一个更大的董事会取而代之。


这场动荡使一些科学家对此项目感到担忧。“这种怀疑情绪一直存在。”Mejias说。


与此同时，其他地区启动或加快推动了大型脑科学项目。美国和日本与HBP大致同一时间启动了脑科学项目，前者将持续到2026年，后者希望总共运行15年。中国的脑计划始于2021年，而澳大利亚和韩国的项目都已进入第七年。


人脑的切片显示了连接不同区域的纤维结构。来源：Markus Axer and Katrin Amunts， INM-1， Forschungszentrum Jülich


HBP的戏剧性事件并未随着执行委员会的撤换而落幕。在2016年至2020年期间，该项目管理层发生了数次变动。与此同时，科研工作开始加速进行。2016年，作为项目发展阶段的结果，HBP启动了六个专门的运营平台，涵盖了大脑模拟、高性能分析和计算以及神经机器人技术等领域。


计划是随着时间的推移将这六个领域整合在一起，但最初它们“相当各自为政”，德国尤利希研究中心的神经科学家、HBP科学研究主任Katrin Amunts说。“像HBP这样庞大的项目意味着有个学习过程，不是一切从一开始就能够顺利运行的。”她说。


精彩亮点


撇开管理不谈，HBP已经积累了一些重要且有用的科学成果。通过创建和整合大约200个大脑皮层和更深层脑结构的三维地图，HBP科学家制作了人脑图谱，可通过EBRAINS访问。此图谱展示了大脑的多层次组织，从细胞和分子结构，到其功能模块和连接。


“人脑图谱有点像谷歌地图，但是大脑那种。”Amunts在2023年3月HBP峰会的新闻发布会上说。


此图谱使用了尸体解剖的脑数据生成了标准化地图，考虑了不同人之间的自然差异。借助此图谱，HBP的科学家们在前额皮层中确定了六个以前未知的大脑区域，这些区域与记忆、语言、注意力和音乐处理有关[4]。这些图谱还关联了美国艾伦脑科学研究所的Allen人类大脑图谱中的基因表达数据，该数据库描述了整个大脑的神经元。用匹配图谱，研究人员揭示了与抑郁症相关的基因表达变化，与额叶皮层某一区域结构和功能变化间的联系[5]。


HBP的研究人员还开发了独特算法，可以从显微图像构建大脑区域的全尺寸支架模型。利用这个工具，研究人员制作了海马体的CA1区域（此区域对记忆很重要）的详细地图，该地图包含大约500万个神经元和400亿个突触[6]。


HBP已经将一些研究成果转化为临床应用，使用大脑的个性化模型，或称“数字孪生（digital twins）”，来改善癫痫[3]和帕金森病[7]的治疗。数字孪生是对一个人大脑的数学表现，将个体的扫描与模型融合，Jirsa解释道。


Jirsa和他的同事于2019年6月启动了一项名为EPINOV的临床试验，以测试使用脑扫描数据构建数字模型是否有助于确定癫痫的发作源，并提高癫痫手术的成功率。这是“没了EBRAINS做不了的事情”，Jirsa说。


EPINOV试验已经在法国的11家医院招募了356名患者。Jirsa希望通过EBRAINS向其他研究人员提供试验的成像数据。


HBP最初的项目计划包括开发以大脑为模型的计算系统。HBP的科学家们已经为神经网络做出了贡献，能够模拟大型类脑系统，用于测试关于大脑如何工作的想法，或控制其他硬件，如机器人或智能手机[8]。


并非全貌


HBP项目的组织者和批评者都提到了贯穿此项目的一个致命问题：碎片化。这是神经科学研究中长期存在的问题。“我看到了些非常机敏的应用，但你看不到多尺度整合，也没有在应对重大问题。”Frégnac说。


在项目最后三年里，HBP试图通过将其跨学科子项目的技术融合到EBRAINS中来克服其碎片化。HBP的六个平台采取了各种措施，开始开发兼容的工具和共享的数据标准，一些团队重新组织以侧重于特定的科学挑战，而非聚焦学科。“但有许许多多工作要做。”Jirsa说。“神经机器人技术与更具临床驱动的团队[仍]没有关系。”


HBP已经详细描述了人类大脑的解剖结构，并开发了工具，将大脑结构和功能与基因表达联系起来。来源：Mareen Fischinger


在一些研究人员看来，HBP分散的科学成果来源于缺乏焦点。“一个科研项目持续十年，我会期望它能产生概念性的突破。”德国哥廷根大学的理论神经生理学家Fred Wolf说道，但他说HBP的情况并非如此，他在签署那封公开信后离开了HBP。


巴黎综合神经科学与认知中心的神经科学家David Hansel（未参与此项目）说，HBP缺乏优先次序，合作受限，导致未能充分利用其规模，也未能真正将神经科学界团结在一个共同目标的后面。“它没有一个要解决的、明确合理的问题清单。基本上，‘目标’是理解大脑。”


美国国家卫生研究院 “经创新神经技术进行脑研究”（BRAIN）计划集中于开发工具，分类、监测和测量大脑，项目主任John Ngai认为，强调数据收集而不是假设驱动的科学是站得住脚的。“大型科学项目不是都要上个天的，尤其有些时候朝着重大目标的步骤尚不明确。”


遗产


HBP的经费在9月底停止。尽管一些源于该项目的工作已经获得资金继续开展，但对于许多曾在HBP中部分或完全合作过的研究人员来说，未来充满不确定性。


但Amunts等人希望，HBP的工作和EBRAINS平台将成为未来几年欧洲神经科学的基础。“大脑研究需要理解大脑的多层次和多尺度。”Amunts表示。


2018年1月，HBP获得了5000万欧元的资助，其中包括来自欧盟的2500万欧元，用于开发EBRAINS的交互式超级计算工具和数据存储服务。


研究人员已经在利用这一平台，如研究大脑如何对刺激做出反应，以及开发类似大脑的机器人。Ngai表示，HBP转向EBRAINS已经产生了一个宝贵工具。类似的平台别处也有，但它们缺乏EBRAINS提供的规模和服务。


今年3月，欧洲委员会拒绝了一份为维持EBRAINS运行所需3800万欧元的资金申请，但在与HBP协商后，于6月重新开放了同一资金申请，为团队提供了再次申请机会。如果申请失败，该平台将依赖于私人资金和来自欧盟国家的财政支持。


与此同时，欧洲委员会正准备进行评估。此项目的最终审查将于11月开始，预计将于2024年1月发布。“如果不想在全球神经科学领域里过上所谓的人工智能寒冬，就需要让它受到尊敬。的确需要评估这种旗舰计划到底好不好。”Frégnac说。


但HBP的结束并不意味着欧洲神经科学的结束，EBRAINS首席执行官兼HBP总干事Paweł Świeboda表示。


欧洲委员会和成员国正在计划欧洲大脑健康研究的下一个阶段，重点是利用个性化大脑模型来推进药物研发和改进大脑疾病的治疗方法。


但研究人员表示，未来的项目需要避免HBP所面临的问题。“我们不想再做一个HBP，像它起初的那个样子。”O’Leary说。“小规模、集中的科学，以及雄心勃勃的综合项目都需要支持。”


到头来，这个大型项目确实创造了一批科学家社群，专注于一些共同的目标，他说，“这是一个长存的遗产。”


参考文献

1.Amunts， K. et al. Science 369， 988–992 (2020).

2.Chen， X. et al. Science 370， 1191–1196 (2020).

3.Wang， H. E. et al. Sci. Transl. Med. 15， eabp8982 (2023).

4.Ruland， S. et al. Cortex153， 235–256 (2022).

5.Bludau， S. et al. Am. J. Psychiatry 173， 291–298 (2016).

6.Gandolfi， D. et al. Nature Comput. Sci. 3， 264–276 (2023).

7.Meier， J. M. et al. Exp. Neurol. 354， 114111 (2022).

8.Yin， B. et al. Nature Mach. Intell. 5， 518–527 (2023).


原文以Europe spent €600 million to recreate the human brain in a computer. How did it go?标题发表在2023年8月22日《自然》的新闻特写版块上，© nature，doi: 10.1038/d41586-023-02600-x


本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Miryam Naddaf