一直保持在120岁左右
进行衰老干预的最终目的不是要“活得长”
而是“健康地活得长”
近日，中国科学院动物研究所和北京基因组研究所团队在《细胞干细胞》上合作发表了人类抗衰老基因名录，并筛选出最强效的细胞再生因子。2011年，该团队通过向早衰症儿童体外细胞导入类似因子，首次在细胞层面逆转衰老。这种让细胞“返老还童”的手段被称为对细胞的重编程。目前，这种技术已在多种动物模型中显示出延缓器官衰老的潜力。
去年1月，美国一家生物科技公司Altos Labs正式成立，招揽了4位诺奖得主，亚马逊公司创始人杰夫·贝索斯宣布向其投资近30亿美元。媒体报道称，这是生物技术领域有史以来最大规模一笔投资。该公司的首要使命就是通过重编程来逆转细胞、器官乃至人体的衰老。
来自西班牙的著名发育生物学家胡安·贝尔蒙特是前述研究的共同作者之一，同时，也是 Altos Labs的科学创始人。他在给《中国新闻周刊》的回复中说，公司研究细节处于保密状态，目前所有研究的主要目标都在于减少衰老相关疾病的发生、延长高质量生命的长度。他认为，动物和体外人体细胞实验都证明，对组织和器官细胞进行重编程能使其恢复活力。从概念上讲，“我们有理由相信在人类身上可以实现类似结果”。
拨慢细胞衰老时钟
帕罗奥图位于美国加州旧金山湾区，西邻斯坦福，是硅谷核心城市之一。这里曾孵化过谷歌、脸书、苹果等互联网巨头。城内的洛斯阿尔托斯山可远眺湾区胜景，俄罗斯亿万富翁尤里·米尔纳的豪宅便坐落于此。
2020年10月，豪宅迎来一大批名声显赫的科学家参加关门会议。很少有人知道为期两天会议的具体议题是什么，米尔纳只透露，会议与延长人类寿命的生物技术有关。会议结束后，Altos Labs的成立目标和路线被迅速敲定。2021年9月，Altos Labs完成天使轮融资。2022年1月，该公司正式成立。除了亚马逊公司创始人杰夫·贝索斯，其余投资人包括米尔纳和他的妻子，以及其他多位科技领域富豪和风险投资人。
罗伯特·尼尔森是美国风险投资公司ARCH的联合创始人兼执行合伙人。他在今年8月接受《华尔街日报》采访时表示，他已累计向Altos Labs投资了数百万美元。尼尔森本人非常惧怕衰老和死亡，长期尝试各种延寿手段，例如每天服用二甲双胍、雷帕霉素等抗衰老药物，每半年接受一次全身核磁共振检查等。他认为，如果有技术能从细胞层面彻底逆转衰老时钟，那将是革命性的突破。
Altos Labs致力于开发延寿手段，核心技术被称为细胞重编程，也称为表观遗传重编程。公司重金招揽的顶尖科学家中，有2018年诺贝尔化学奖得主弗朗西斯·阿诺德、1975年诺贝尔生理学或医学奖得主大卫·巴尔的摩，2020年诺贝尔化学奖得主詹妮弗·杜德纳，以及2012年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥。
细胞如何被编程？清华大学药学院教授王钊对《中国新闻周刊》解释说，经典遗传学关注编码DNA序列的改变，而在表观遗传学中，即使不改变编码DNA，基因的形态、功能和表达也会发生可遗传的变化。例如，有一团蛋白缠绕在DNA的某个位置，它就成为了这一位置基因的开关，这就是表观遗传信息。贝尔蒙特将其形容为“软件”，也就是DNA这种遗传“硬件”的运行程序。
换句话说，如果能操纵类似缠绕蛋白这些“软件”，即使不触碰编码DNA本身，也能改变细胞命运。这就像对细胞“格式化”，也即 “重编程”。将细胞中与衰老相关的表观遗传信息重编程，就能使细胞恢复到接近干细胞的状态，完成细胞水平的“返老还童”。“你可以想象干细胞的分化命运是一棵枝繁叶茂的大树，有很多分枝，代表了它能够分化成的细胞种类。”王钊描述道，“重编程则能让处于分枝末端的细胞回到主干的位置，它就又能重新分化，等同于变年轻了。”
重编程技术在抗衰老领域崭露头角，源于日本科学家山中伸弥的重要发现。2006年，山中团队首次利用病毒载体，将4种重编程因子转入小鼠体细胞中，得到类似于胚胎干细胞的细胞类型。鉴于此研究的开创性，山中伸弥与另一英国科学家分享了2012年诺贝尔生理学或医学奖。这4种因子也被后人称为“山中因子”。
2016年，贝尔蒙特联合多个研究团队借助重编程技术，成功逆转小鼠的一些衰老症状，并将其中患早衰症的小鼠寿命延长了30％，对应人类，则相当于平均寿命延长至108岁。贝尔蒙特对《中国新闻周刊》说，如果哺乳动物细胞的重编程可以在体内实现，年轻细胞会刺激整体的内部修复机制，从而有望治疗很多衰老引起的疾病。2020年12月，哈佛大学医学院大卫·辛克莱团队在《自然》发表封面文章，首次成功通过细胞重编程，逆转了小鼠的衰老时钟，修复了青光眼小鼠的眼部损伤，恢复其视力。
“细胞重编程的革命性在于细胞层面可逆转衰老。”中国老年学和老年医学学会抗衰老分会原主任委员何琪杨对《中国新闻周刊》说。目前，在体内实现基因治疗有难度，且风险很高。相比之下，重编程因子可以通过病毒感染的方式送入细胞，或用小分子药物代替，临床应用更有前景。何琪杨认为，未来需要寻找更安全和高效的重编程因子递送方法，以及开发更多种类的因子。在此之前，该技术还不太可能应用于人体或临床疾病治疗。在王钊看来，如果重编程因子能够实现稳定的“编程效率”，那么相比现有的抗衰老药物有明显优势。
贝尔蒙特称，直接培养人类胚胎用于器官移植会引发严重的道德问题，但若可以对单个细胞重编程，就有望在动物体内培育出人类器官。这对于需要器官或组织移植的患者而言有重要意义。目前，Altos Labs专注于肾脏、肝脏、大脑和皮肤细胞的重编程与再生，而贝尔蒙特认为这一工作将很快扩展到几乎所有类型的细胞。
风靡全球的抗衰老科技热潮
2021年，《科学》杂志公布了新版全球最具挑战的125个科学问题，在医学和生命科学领域，包括“人体组织或器官可以完全再生吗？”“我们可以阻止自己衰老吗？”今年10月，中国科协发布了2023重大科学问题，其中10个前沿科学问题就包括“生殖衰老的触发及其延迟机制”。
应对老龄化和衰老干预一直是人类面临的重要科学议题。今年5月，联合国发布了修订版的《世界人口展望》报告。报告显示，全球的平均预期寿命持续增加。2019年，全球平均预期寿命为72.8岁，2050年将达到77.2岁。然而，持续增加的预期寿命与下降的生育率叠加，将加剧人口老龄化。65岁以上人口占总人口比例在2022年为10％，到2050年将升至16％。
抗衰老领域在欧美尤其风靡。除了Altos Labs外，英国生物技术公司Genflow Biosciences正在研发用于基因疗法的静脉注射药物，美国另一生物技术公司Life Biosciences在开发和完善基于重编程的治疗平台。谷歌创始人拉里·佩奇于2013年投资7亿美元建立了Calico公司，该公司去年也宣布开始专注于重编程技术。
佩奇并不是唯一入局抗衰老圈的“大佬”。脸书创始人马克·扎克伯格2016年成立BioHub生物技术研究所，希望绘制人类细胞图谱，寻找长生药物。硅谷“ChatGPT之父”山姆·阿尔特曼2022年投资1.8亿美元，助力生物科技公司Retro Biosciences研发延寿疗法。他今年37岁，不仅苛刻管理饮食和锻炼，还定期服用抗衰老药物。
最“疯狂”的可能要属45岁的美国企业家布莱恩·约翰逊，他每年花200万美元保养身体，五点起床锻炼、全素饮食控制卡路里、全方位监测七十多种身体器官，甚至在今年4月尝试输入自己17岁儿子的血浆，以求“重返18岁”。王钊称，“换血减龄”开展过小鼠实验，虽然输送年轻小鼠的血液给年老小鼠具有一定抗衰老作用，但缺乏大规模试验数据，这种方式在人类身上效用未知。今年7月，约翰逊公开表示，换血没有带来任何可观的好处，因此他已停止了这项“疗法”。
至于富豪们每日服用的抗衰老药物，何琪杨希望人们谨慎对待。以二甲双胍为例，它目前是治疗二型糖尿病的一线用药，有一定的抗衰老作用。但临床治疗和药物用于保健不同，过量二甲双胍还可能引发副作用，例如会导致维生素B12缺乏，以及对于肾脏具有潜在毒性。仅靠服用药物也很难达到理想的抗衰老效果。
资本驱动下，抗衰老市场热潮不退。艾媒咨询2022年数据显示，全球抗衰老市场规模从2015年的1395亿美元增长至2021年的2160亿美元。2021年，全球抗衰老市场规模同比增长率高达11.1％。到2030年，全球抗衰老市场的行业市值将超过4000亿美元。
王钊认为，既然细胞重编程有望缩短某些衰老相关疾病的病程，那么此类技术在未来一定会有市场。如果该技术对某些疾病的治疗效果超过药物和手术等常规疗法，这一市场将无法估量。但“逆转衰老”的说法有些激进，目前看来，把一个60岁的自己重编程到55岁，或者把不那么健康的状态返还到一个更健康的状态，可能不是童话，但追求重返30岁、20岁为时尚早。
何琪杨认为，目前，重编程技术还面临两个比较难啃的骨头——神经系统和心脏。二者都是出生后就高度分化的系统，本身细胞再生能力很弱，重编程效果很可能不理想。此外，在胚胎期，心脏跳动需要所有心肌细胞协同一致，如果只重编程部分受损细胞，新生成的心肌组织和原来健康的部分可能不协同，这会对心脏跳动造成潜在影响。《细胞干细胞》杂志10月27日发表论文，展示了小鼠多种组织器官损伤后的再生修复成果。研究发现，肝脏、骨骼肌、皮肤等小鼠组织器官都展现出明显的再生能力，但心肌的再生能力很弱。
将细胞变为年轻干细胞也不一定是好事。贝尔蒙特在2016年的研究中就遇到了细胞身份“丢失”的问题，因为重编程得到的干细胞是未分化细胞，其重启的分化之路很难确定。例如皮肤细胞在重编程成为干细胞后，不一定能变回皮肤细胞。有些扎堆生长的干细胞最后甚至演变成了肿瘤，危害小鼠健康。王钊强调，该技术还远没有能达到实用阶段。障碍并不一定在于重编程技术本身，而在于细胞重编程后的重新发育与成长。
“控制细胞回到大树的哪一级分杈上，是一个还未解决的定量问题。”王钊说。目前动物实验也多是在验证技术的可行性，未来该技术首先要在某些遗传疾病治疗上寻求临床突破。而整体水平的“返老还童”式的重编程抗衰老，还需更多时间。
细胞衰老与整体衰老并不等同
王钊翻译出版了国内第一部《衰老生物学》教材，也是国内首开衰老生物学本科课程的学者。他时常强调，细胞衰老虽然与整体衰老相关，但二者不能等同。人体各组织器官的衰老速率不一样，而且因人而异。就像一台车某个零件老化了，并不代表车不能开了。
何琪杨指出，整体衰老和细胞衰老有区别。整体衰老在细胞水平有相应的体现。前者对人体不利，但细胞衰老遵循生物学机制，本身有利有弊。当人受伤时，某些细胞通过自身衰老来促进伤口愈合。临床上，细胞衰老有助于提高抗肿瘤药物的药效，对免疫治疗有利，这都是好的一面。不好的一面是，细胞衰老会引起整体水平的慢性炎症。炎症是人体的自我应激保护机制，本身无害，但长期的炎症反应会持续损伤机体的正常细胞，导致胶原蛋白流失、组织结构受损，因而在宏观上引发衰老相关疾病。
今年1月，《细胞》杂志发表文章，概括了衰老驱动因素的三大特征：随年龄增加发生变化、增强该特征能加速衰老、通过治疗干预有延缓甚至逆转衰老的可能。目前，学术界认为，衰老是随时间推移，生物体功能逐渐下降、身体结构逐渐受损的生物学过程，体现了生命的有限性与定向性。
“衰老本身不是疾病，‘治疗衰老’是完全错误的。”何琪杨强调。王钊则认为，衰老可以被称为一种限定性的疾病。就动物而言，衰老是成熟期后随年龄增长而发生的机体正常形态和功能的退行性改变。2018年，世界卫生组织在《国际疾病分类》中将衰老确定为一种可以治疗的疾病，但这一定义遭到了学界尤其是部分临床专家的反对。王钊分析说，将衰老认定为疾病后会有很多现实问题，例如抗衰老药物的生产和审批、衰老治疗的医保报销等。目前，衰老在医学界和社会上，依然不作为疾病来处理。
《细胞》杂志在前述文章中还总结了衰老的12个特征，包括表观遗传改变、基因组稳定性丧失、干细胞耗竭、慢性炎症等。这些特征相互联系和影响，共同决定了人体组织器官特征、内环境的稳定性、对压力的响应能力，进而从整体上决定了人体的健康水平。
因此，细胞水平的表观遗传特征可以成为指示整体衰老的一种标志。2020年，贝尔蒙特联合中国研究团队在《自然》杂志子刊发表文章，提出表观遗传信息相比实际年龄，能更准确地反映人的身体状况，因为它体现了生活方式以及周遭环境对人的影响。何琪杨表示，抗衰老技术由多种技术组成。因干细胞耗竭引起的衰老仅是一个方面，对逆转整体衰老来说，重编程只是技术突破之一。加上衰老生物学领域尚未达成对衰老生物本质的一致认知，因此“抗衰老”这一概念目前多由“衰老干预”或“长寿干预”代替。
今年8月，《细胞》杂志提出了最新的衰老科学框架，文章题目使用了“长寿干预”而非“抗衰老”。文章称，过去40年间，医学发生了多方面的进步性转变，临床已经从“疾病照料”，即关注人们患病后的治疗，转变为 “健康照料”，即在疾病发生前找到并抑制引起疾病发生的危险因素。学界目前倡导实现长寿干预，临床上也推行长寿医学，并着力发展一套临床标准。
王钊表示，在人类进化的数百万年中，平均都是在壮年或更早就撒手人寰，仅仅在最近两三百年才有了衰老的概念。中国的人均期望寿命在最近70年里就翻了一番，从1949年的35岁到2019年的77岁。然而，人类的最长寿命自有据可查以来并没有明显变化，一直保持在120岁左右。因此，进行衰老干预的最终目的不是要“活得长”，而是“健康地活得长”。
何琪杨称，衰老或长寿干预的目标是延长自理生活的时间，延长健康寿命。包括重编程在内的各种干预措施在实际应用时也需遵循个体差异，制定完善的干预计划。这也是人类积极应对人口老龄化的必经之路。“即使未来我们能通过某种药物或技术让身心整体回到20岁或者30岁，我也不认为人生进程就可以完全重复再来一遍。”王钊说。
发于2023.11.13总第1116期《中国新闻周刊》杂志
杂志标题：欧美抗衰老热背后的细胞“返老还童”术
记者：周游
编辑：杜玮
运营编辑：王琳